甲潑尼龍片對老年間質性肺疾病患者的影響

沈 波, 張 浩, 毛 爽, 王立斌, 李雪薇

(1.遼寧省沈陽經濟技術開發區人民醫院 內三科, 遼寧 沈陽, 110000;2.北部戰區空軍醫院 呼吸及危重癥醫學科, 遼寧 沈陽, 110000;3.東北國際醫院皇姑院區 呼吸內科, 遼寧 沈陽, 110000;4.遼寧省人民醫院 呼吸內科, 遼寧 沈陽, 110000)

間質性肺疾病也稱為彌漫性實質性肺疾病，其累及肺間質、肺泡與支氣管出現不同程度纖維化及炎癥病變，使患者肺部順應性及肺容量下降，導致通氣功能障礙及氣道重塑[1]。若間質性肺疾病者未及時治療，可引起呼吸衰竭，雙肺纖維化，嚴重威脅患者生命。目前，臨床主要采用抗感染及抗纖維化等等手段對其進治療，但療效不理想。此外，缺乏聯合糖皮質激素及細胞毒藥物可延長患者生存期、改善生活質量的循證醫學證據[2]。本研究分析甲潑尼龍片對老年間質性肺疾病患者的臨床體征、氣道重塑及纖維化相關指標等的影響與安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月—2020年3月收治的98例老年間質性肺疾病患者，以隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組49例。過敏性肺炎、結節病、塵肺病診斷參照《協和呼吸病學》[3]，特發性肺纖維化(IPF)及除IPF以外的特發性間質性肺炎診斷參照2013年美國胸科協會/歐洲呼吸學會聲明更新《特發性間質性肺炎國際多學科分類》[4]。納入標準: ① 影像學提示彌漫性浸潤陰影，CT檢查發現不規則線條網絡且伴囊性小氣腔者; ② 肺功能檢查存在限制性通氣障礙，且臨床經皮肺穿刺活檢病理證實為間質性肺病者; ③ 患者均知情同意且簽署倫理委員會出具的知情同意書。排除標準: ① 對研究藥物有過敏反應者或治療過程中死亡、退出研究者; ② 合并肺癌、肺結核、慢性阻塞性肺疾病者; ③ 入組前3個月內服用過激素類藥物、其他免疫制劑者; ④ 合并糖尿病、心臟病、骨質疏松癥等危險因素者。

觀察組男29例，女20例; 年齡65～80歲，平均(72.18±6.31)歲; 病程1～5年，平均(3.19±0.32)年; 過敏性肺炎14例，結節病13例，塵肺病10例，IPF 4例，除IPF以外的特發性間質性肺炎8例。對照組男27例，女22例; 年齡66～80歲，平均(72.35±6.20)歲; 病程1～6年，平均(3.15±0.35)年; 過敏性肺炎12例，結節病12例，塵肺病11例，IPF 5例，除IPF以外的特發性間質性肺炎9例。2組在性別、年齡、病程、疾病分類等方面差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

對照組予以抗感染、抗纖維化等常規治療，羅紅霉素膠囊(國藥準字H20103317, 江蘇云陽集團藥業有限公司)0.15 g/次, 2次/d; 乙酰半胱氨酸泡騰片(國藥準字H20057334，浙江金華康恩貝生物制藥有限公司), 0.6 g/次，溫水泡服, 3次/d, 連續服用6個月，輔以對癥支持處理。觀察組在對照組基礎上予以甲潑尼龍片(商品名: 尤金，國藥準字H20020224, 天津天藥藥業股份有限公司)治療，口服，初始劑量為0.4 mg/(kg·d), 連續服用1個月; 后劑量減至0.2 mg/(kg·d), 口服2個月; 后繼續減量至0.1 mg/(kg·d), 并維持治療3個月。共連續治療6個月。治療結束隨訪2組臨床癥狀體征、胸部影像學浸潤及肺功能。

1.3 觀察指標

① 參照上述診斷標準評估療效。顯效，臨床癥狀基本消失，且雙肺聽診未聞及爆裂音或干濕啰音，實驗室檢查發現肺功能基本恢復正常，X線胸片未見異常; 有效，臨床癥狀明顯減輕，雙肺聽診發現少量爆裂音或干濕啰音，實驗室檢查證實肺功能明顯改善，X線胸片上雙肺影像減少; 無效，治療前后臨床癥狀及雙肺聽診、實驗室肺功能檢查與X線胸片檢查結果均無明顯改善甚至惡化。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。② 記錄2組臨床癥狀及體征(咳嗽、呼吸困難、雙肺聽診爆裂音、干濕啰音)消失時間。③ 采用CHEST HI-801型肺功能儀測定治療前、治療結束時用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1), 計算第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值(FEV1/FVC); ④ 于治療前及治療結束采集受檢者外周空腹靜脈血4 mL, 將標本離心后采用酶聯免疫吸附試驗測定血清基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)、成纖維細胞生長因子(b-FGF)、轉化生長因子-β(TGF-β)水平; ⑤ 記錄2組治療后并發癥發生情況，包括糖尿病、高血壓、骨質疏松等。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組治療總有效率比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療總有效率比較[n(%)]

2.2 2組臨床癥狀及體征消失時間比較

觀察組咳嗽、呼吸困難、雙肺聽診爆裂音、干濕啰音消失時間均短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床癥狀及體征消失時間比較 d

2.3 2組肺功能比較

治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC均上升，且觀察組治療后優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后肺功能比較

2.4 2組氣道重塑及肺纖維化相關指標比較

治療后2組MMP-3、TIMP-1、b-FGF、TGF-β水平均下降，且觀察組血清MMP-3、b-FGF水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組TIMP-1、TGF-β水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后氣道重塑及肺纖維化相關指標比較

2.5 2組并發癥發生率

觀察組高血壓3例，糖尿病3例，骨質疏松癥4例，并發癥發生率為20.40%(10/49)。對照組高血壓2例，糖尿病1例，骨質疏松癥2例，并發癥發生率為20.40%(5/49)。2組并發癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

間質性肺疾病為累及肺間質、肺泡腔使肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病[5]。該病長期發展會使呼吸性與模性細支氣管壁中纖維組織、平滑肌增生，炎性細胞浸潤增多，出現氣道重塑[6]。此外，老年間質性肺疾病者持續存在的慢性氣道炎癥會使周圍肺結締組織、微血管分布及肺泡上皮細胞結構紊亂，引起肺纖維化改變，因此改善其氣道重塑與肺纖維化狀態是治療重點[7]。目前，主要采用大環內脂類抗生素羅紅霉素進行抗感染及乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、尼達尼布等抗纖維化治療，但療效欠佳。甲潑尼龍片為糖皮質激素類藥物，具有調節糖脂、蛋白質、抑制炎癥反應等作用，但不良反應與減量或停藥引起的癥狀反跳現象為臨床難題[8]。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效為率85.71%, 顯著高于對照組的67.35%, 與通晴等[9]研究結果相符。本研究也顯示觀察組咳嗽、呼吸困難、雙肺聽診爆裂音、干濕啰音消失時間均顯著短于對照組，表明對老年間質性肺疾病患者在常規抗感染、抗纖維化治療基礎上加用甲潑尼龍片可提高療效，改善其臨床癥狀及體征，分析原因可能是甲潑尼龍片作為糖皮質激素具有調節糖、脂肪及蛋白質生物合成與代謝作用，此外也能抑制免疫應答、抗炎、抗毒及抗變態反應。間質性肺疾病者肺功能多表現為肺通氣功能障礙及彌散功能下降，本研究結果顯示治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC均上升，且觀察組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC均顯著優于對照組，表明老年間質性肺疾病患者采用甲潑尼龍片治療可顯著改善其肺功能，減緩氣道重塑及肺纖維化。甲潑尼龍片具有抗炎、抗毒、抗休克及調節免疫作用，通過抑制細胞因子與炎性蛋白轉錄及翻譯，減輕炎癥反應，促進肺部滲出吸收，從而改善患者肺功能[10]。上皮細胞/間質細胞假說[11]認為，致病因子與肺內固有免疫細胞相互作用，產生炎癥-免疫反應，持續刺激肺泡上皮細胞并引起損傷及細胞異常修復，發生成纖維細胞增殖失調、細胞外基質沉積、肺泡氣體交換單位結構重塑，使肺纖維化，肺纖維化后通氣/血流比例失調、肺泡毛細血管與肺泡壁增厚、毛細血管床減少，肺彌散功能下降，其中MMP-3、TIMP-1與氣道重塑密切相關，并與氣道平滑肌增生、肥大及遷移作用有關[12]。b-FGF、TGF-β為臨床常用的纖維化指標[13]。本研究結果顯示，治療后觀察組血清MMP-3、b-FGF水平顯著低于對照組, 2組TIMP-1、TGF-β差異不顯著，提示甲潑尼龍片可減少上皮下纖維化及基底膜增厚、細胞外基質降解，抑制氣道重塑及肺纖維化。動物實驗研究[14]也表明甲潑尼龍可顯著減少博來霉素誘導的小鼠肺間質纖維化，減輕肺組織肺泡炎及肺纖維化程度。但也有研究[15]發現甲潑尼龍等皮質類固醇雖然降低了氣道炎癥及細胞因子產生，但并未有效抑制成纖維細胞功能，減弱氣道重塑及表皮內纖維化，建議在臨床中對成纖維細胞進行靶向藥物治療，本研究結論與之不符，可能是因為患者個體差異。本研究結果表明，2組并發癥發生率差異不顯著。由于不能免于一些惡性事件，且老年患者耐受性差等情況，對老年患者治療選擇上仍需慎用激素，對于有意愿積極治療的患者可適當采用甲潑尼龍片進行藥物干預以改善臨床癥狀，同時在使用甲潑尼龍治療時嚴格掌握藥物禁忌證，控制用量，提高藥物安全性。

綜上所述，甲潑尼龍片可游戲改善老年間質性肺疾病患者臨床癥狀及體征、肺功能，減輕其氣道重塑與肺纖維化，在嚴格掌握藥物禁忌證、控制用量下是可供選擇的方案。