早期應用替羅非班對急診ST段抬高型心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入術后機體狀況的影響

查爽英, 馮六六, 劉天華, 黃紅漫

(上海市楊浦區市東醫院, 1.心臟特檢科, 2.心血管內科, 上海, 200438)

經皮冠狀動脈介入術(PCI)是早期恢復ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者梗死相關血管血流的首選方法[1]。研究[2]發現約40%的患者PCI后心肌再灌注并不完全，即心肌組織無復流。替羅非班是一種血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，通過破壞纖維蛋白原受體與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物結合來實現抑制血小板聚集的治療目的[3]。研究[4]證實炎癥反應在STEMI發病機制和疾病轉歸中發揮關鍵作用，而替羅非班對血清炎癥因子水平的影響少有報道。本研究探討早期應用替羅非班對急診STEMI患者PCI后炎癥反應、血管造影和臨床結果的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集本院2019年1月—2020年1月收治的123例急診行PCI治療的STEMI患者的臨床資料，其中男76例，女47例，年齡40～87歲，平均(61.11±10.72)歲。納入標準: ① 依據病史、臨床表現及輔助檢查診斷為急性STEMI者，診斷標準參照《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[5]; ② 發病12 h內行急診PCI治療者; ③ 患者或家屬簽署診療同意書。排除標準: ① 急性非STEMI患者; ② 對替羅非班過敏者; ③ 既往有心肌梗死病史者, PCI或冠狀動脈搭橋治療史者; ④ 合并難以控制的高血壓者(收縮壓>180 mmHg); ⑤ 合并其他臟器嚴重功能不全者; ⑥ 合并嚴重凝血功能障礙等疾病，有抗血小板、抗凝血治療禁忌證者。將123例患者根據治療方案的不同分為觀察組(n=65)和對照組(n=58)。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 治療方法

觀察組患者在急診入院后即推注10 μg/kg負荷劑量替羅非班，此后應用微量泵以0.15 μg/(kg·min)劑量維持24～36 h。對照組不應用替羅非班治療。除此之外, 2組患者其他治療方法相同，阿司匹林、氯吡格雷、他汀類和低分子肝素等藥物的應用及住院管理參照診療指南[5]實施。PCI具體治療方法參照《中國經皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[6]實施。

1.3 觀察指標

記錄所有患者的年齡、性別、體質量指數、Killip心功能分級、收縮壓、心率、實驗室指標和基礎疾病史等。入院時和治療3 d后檢測患者血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)和降鈣素原(PCT)水平。觀察患者PCI術后血管造影和臨床結果，前者包括梗死相關血管的心肌梗死溶栓治療(TIMI)3級血流恢復率和校正的TIMI幀數，后者包括術后90 min的ST段回落高于75%、30 d 主要不良心臟事件(MACE)和住院期間出血事件的發生率。MACE包括心搏驟停、心肌梗死、支架內血栓形成、頑固性心絞痛或靶血管重建[7]。出血事件定義為顱內出血或者其他部位出血并導致血紅蛋白降低≥30 g/L或紅細胞比容降低≥10%。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 2組患者炎癥指標水平比較

2組患者入院時血清hs-CRP、IL-6和PCT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療3 d后，觀察組上述指標均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療3 d后上述指標均低于同組入院時，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者治療前后炎癥指標水平比較

2.2 2組患者血管造影結果比較

與對照組相比，觀察組術后梗死相關血管的TIMI 3級血流恢復率較高，校正TIMI幀數較低，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者術后血管造影結果比較

2.3 2組患者術后臨床結果比較

與對照組相比，觀察組術后90 min的ST段回落高于75%的發生率較高, 30 d的MACE發生率較低，差異均有統計學意義(P<0.05), 而2組住院期間出血事件發生率差異無統計學意義(P>0.05), 見表4。

表4 2組患者術后臨床結果比較[n(%)]

2.4 MACE影響因素的單因素和多因素分析

以是否發生30 d的MACE, 將患者分為MACE組(n=15)和非MACE組(n=108)。單因素分析顯示, MACE組糖尿病患病率、Killip心功能分級和血肌酐高于非MACE組，收縮壓低于非MACE組，差異均有統計學意義(P<0.05); 而2組年齡、性別、體質量指數、吸煙率、高血壓病和高脂血癥患病率、心率、血鉀、尿素氮、hs-CRP、IL-6、PCT、病變支數、支架數量和手術路徑的差異無統計學意義(P>0.05), 見表5。

表5 MACE影響因素的單因素分析

將早期應用替羅非班和上述單因素分析有統計學意義的參數納入Logistic回歸分析，賦值MACE(是=1, 否=2)、糖尿病(是=1, 否=2)、早期應用替羅非班(無=1, 有=2), killip心功能分級、收縮壓和血肌酐為連續變量。結果顯示，入院時心功能分級、收縮壓和早期應用替羅非班是MACE的獨立影響因素(P<0.05), 見表6。

表6 MACE影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

研究[8]表明，冠心病本質上是一種免疫系統參與的慢性炎癥性疾病，炎癥反應參與了動脈粥樣硬化發生、發展及惡化的全過程，影響疾病發展和預后。沈正等[9]研究指出，炎癥反應是STEMI患者PCI術后出現心血管事件的獨立危險因素(OR=2.060,P=0.005)。炎癥因子hs-CRP是發生炎癥性刺激時肝細胞合成的急性時相蛋白, IL-6是活化T細胞和成纖維細胞產生的淋巴因子, PCT是反映全身炎癥反應活躍程度的蛋白質。本研究表明，替羅非班具有調低炎癥因子水平、抑制炎癥反應的作用，與祝聰聰等[10]研究結果相似。替羅非班抑制炎癥的具體機制尚不明確，可能與其減少血小板活化、抑制巨噬細胞增殖和遷移有關。

急性冠狀動脈綜合征的共同病理基礎是在動脈粥樣硬化斑塊(特別是不穩定斑塊)的基礎上并發血栓形成。PCI是STEMI的主要治療方法，可顯著降低病死率，但急診PCI可導致血小板進一步活化，增高了支架內血栓形成的危險性。因此，有效的抗血小板治療是STEMI患者減少血栓栓塞并發癥、改善預后的關鍵。目前，關于在STEMI患者中輔助使用替羅非班的意見尚未統一。研究[11]顯示，除了由阿司匹林和氯吡格雷組成的標準雙重抗血小板治療外，其他抑制血小板聚集的措施(如應用替羅非班)可以進一步減少血栓栓塞并發癥，并降低死亡、心肌梗死和靶血管血運重建的發生率。本研究中，與對照組相比，觀察組術后梗死相關血管的TIMI 3級血流恢復率較高，校正TIMI幀數較低，表明替羅非班改善了靶血管PCI后的血流灌注，這種作用主要通過改善微循環來實現; 觀察組術后90 min的ST段回落高于75%的發生率較高, 30 d的MACE發生率較低，也說明替羅非班可改善PCI術后的微循環灌注和預后。替羅非班改善STEMI患者PCI術后血管造影和臨床結果的機制[12]可能為: ① 血小板活化和微血栓形成是無復流現象的病理基礎，聯合替羅非班治療可以更徹底地抑制血小板聚集，減少血栓形成; ② 替羅非班能夠提高血清一氧化氮的濃度和活性，增強內皮細胞介導的血管擴張作用; ③ 替羅非班通過抑制血小板活化調低炎性因子水平，減少后者對PCI術后血管內膜增生的不利影響。

KAYMAZ C等[13]研究發現，在直接PCI治療前，除阿司匹林、氯吡格雷和普通肝素外，使用標準劑量的替羅非班治療可顯著改善STEMI患者的心肌再灌注、ST段回落，降低院內死亡率和院內心源性猝死率，同時并未增高大出血的風險。本研究顯示, 2組患者住院期間出血事件發生率差異無統計學意義(P>0.05), 提示常規劑量替羅非班不會顯著增加出血風險，具有良好的安全性。DANNENBERG L等[14]觀察610例STEMI患者住院期間和12個月隨訪期間的出血事件，發現應用替羅非班患者和未應用替羅非班患者的出血事件發生率無顯著差異(嚴重出血:HR=1.494, 95%CI為0.650～3.440,P=0.340; 輕微出血:HR=1.294, 95%CI為0.670～2.520,P=0.450)。為排除其他臨床因素的干擾，分析早期應用替羅非班對急診STEMI患者PCI術后短期預后的作用，本研究對MACE的影響因素進行多因素分析，結果顯示入院時心功能分級、收縮壓和早期應用替羅非班是MACE的獨立影響因素，證實替羅非班可以改善患者的短期預后。一項納入984例急診STEMI行PCI治療患者的前瞻性、隨機對照研究[15]顯示，院前應用替羅非班與直接PCI治療后較低的氨基末端腦鈉肽前體水平獨立相關，也支持了STEMI患者早期抗栓治療的潛在益處。

本研究的局限性: ① 本研究僅觀察替羅非班早期應用的療效，而替羅非班可在PCI術前、術中或術后應用，可經靜脈或經冠狀動脈給藥，不同給藥時機和途徑的療效差異有待進一步探討; ② 本研究為回顧性、單中心研究，且樣本量有限，仍有待前瞻性、多中心、大樣本研究深入論證。