美托洛爾聯合曲美他嗪對慢性心力衰竭患者血清血管緊張素Ⅱ、血管內皮功能的影響

邱清艷, 戴 閩, 牟 英, 庾 輝

(四川省綿陽市中心醫院 心血管內科, 四川 綿陽, 621000)

慢性心力衰竭(CHF)是多種心臟疾病的嚴重表現或終末階段，也是造成死亡的重要原因，其中血管內皮舒張和收縮功能障礙是CHF發生、發展的重要機制[1]。曲美他嗪可有效改善缺血性心肌病患者的左心室收縮及舒張功能，能夠在心肌缺血狀態下維持細胞正常的能量代謝，促進葡萄糖的氧化，同時不會影響血流動力學[2-3]。美托洛爾屬于經典選擇性β受體阻滯劑，可通過抑制機體循環系統兒茶酚胺的分泌和釋放改善心力衰竭癥狀，減輕心臟負荷和心肌損傷，促進患者的康復[4]。本研究探討美托洛爾聯合曲美他嗪對慢性心力衰竭患者血清血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、血管內皮功能的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性、隨機、雙盲雙模擬、對照、單中心臨床研究方法設計。選取2017年2月—2019年3月本院收治的136例CHF患者為研究對象。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。將136例患者隨機分為對照組和試驗組，每組68例。2組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。納入標準: ① CHF診斷符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[5]中的相關標準; ② 年齡≤79歲; ③ 患者紐約心臟病協會(NYHA)分級為Ⅱ～Ⅳ級; ④ 患者超聲心動圖檢測左心室射血分數(LVEF)<40.0%; ⑤ 患者收縮壓≥90 mmHg, 舒張壓≥60 mmHg。排除標準: ① 合并嚴重的肝、腎功能異常者; ② 合并惡性腫瘤者; ③ 合并嚴重的心律失常者; ④ 近6個月內有冠狀動脈介入手術史者; ⑤ 有顱腦手術史者; ⑥ 合并甲狀腺功能疾病者; ⑦ 合并全身感染性疾病者; ⑧ 有過敏病史者。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 研究方法

對照組給予利尿、強心、抗凝血等基礎治療措施，指導患者口服琥珀酸美托洛爾緩釋片[AstraZeneca AB(瑞典)，批準文號H20140780], 1次/d, 1片/次，連續治療6個月。試驗組在對照組基礎上加服曲美他嗪[施維雅(天津)制藥有限公司生產，國藥準字H20055465], 2次/d, 1片/次，連續治療6個月。

1.3 觀察指標

① 治療前及治療后，采用本院彩色多普勒超聲診斷儀(美國Phlips公司)檢測2組患者的LVEF、左室舒張末期內徑(LVEDd)、左室收縮末期內徑(LVESD), 比較2組N末端-腦鈉肽前體(NT-ProBNP)水平及6 min步行距離。② 治療前及治療后，采集患者肘靜脈血3 mL, 置于EDTA抗凝真空采血管中; 靜置30 min后，以3 000 轉/min離心10 min, 分離血清，將血清轉移至EP管中，保存在-80 ℃冰箱中備用。采用酶聯免疫吸附法檢測血漿一氧化氮(NO)水平，采用放射比濁法檢測Ang Ⅱ、內皮素-1(ET-1)水平。③ 治療前及治療后，采用本院彩色多普勒超聲診斷儀檢測肱動脈內皮依賴性血管舒張功能(FMD), 探頭頻率設置為7.5 MHz, 受試者禁食8 h后取仰臥位，充分暴露上臂，分別采集治療前后的靜息狀態肱動脈內徑(D0), 血壓袖帶置于超聲探頭上臂并充氣至30 mmHg收縮壓，阻斷動脈血流5 min后快速松開袖帶反應性充血，并于60 s后測量肱動脈內徑(D1)。FMD=(D1-D0)/D0×100%。④ 臨床療效評價參考NYHA[6]結果，分為顯效、有效和無效。顯效: 心功能改善2級以上或心功能分級為1級; 有效: 心功能改善1級; 無效: 心功能改善低于1級或心力衰竭加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。⑤ 比較2組不良反應發生率。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 2組心功能指標水平比較

2組均有2例患者中途退出研究。治療前, 2組LVEF、LVEDd、LVESD、NT-ProBNP、6 min步行距離比較，差異均無統計學意義(P>0.05); 治療后，試驗組LVEDd、LVESD、NT-ProBNP水平低于對照組, LVEF、6 min步行距離高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組心功能指標水平比較

2.2 2組Ang Ⅱ、內皮功能指標水平比較

治療前, 2組Ang Ⅱ、FMD、NO、ET-1水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05); 治療后，試驗組Ang Ⅱ、ET-1水平均低于對照組, FMD、NO水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者的AngⅡ、內皮功能指標水平比較

2.3 2組患者的臨床療效比較

試驗組總有效率為95.45%, 高于對照組的84.85%, 差異有統計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組臨床療效比較[n(%)]

2.4 2組不良反應比較

試驗組不良反應發生率為10.61%, 對照組為6.06%, 差異無統計學意義(P>0.05), 見表5。

表5 2組不良反應比較[n(%)]

3 討 論

CHF是持續心肌損傷導致心臟功能和結構發生異常的臨床綜合征，誘發因素較多，常伴有心臟射血功能下降或心室充盈，主要以身體乏力、水腫、呼吸困難及肺淤血等為主要臨床表現，具有較高的致殘率和致死率[7-8]。曲美他嗪是一種哌嗪類的衍生物，能改善血管內皮功能損傷，可用于治療冠狀動脈功能不全、心絞痛、陳舊性心肌梗死等疾病[9-11]。美托洛爾是常用的β受體阻滯劑，能夠抑制交感神經活性，延長室上性傳導時間，降低起搏細胞的自律性，降低收縮壓，并減少心輸出量，進而減輕心肌缺血的應激反應，改善心功能[12-14]。曲美他嗪能夠改變心肌細胞有氧代謝路徑，發揮保護線粒體功能和結構及提高三磷酸腺苷(ATP)生成速率的作用，進而直接保護心肌細胞，在不影響血流動力學的前提下提高心肌細胞缺氧耐受力，改善心臟功能; 美托洛爾能夠通過阻斷β受體途徑、抑制交感神經興奮和兒茶酚胺的毒性而發揮保護心肌的作用; 曲美他嗪聯合美托洛爾可能通過發揮協調作用而改善CHF患者心功能。本研究結果顯示，試驗組治療后的LVEDd、LVESD低于對照組, LVEF、6 min步行距離高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 提示美托洛爾聯合曲美他嗪有助于改善CHF患者的心功能。

Ang Ⅱ具有促進醛固酮和血管加壓素的分泌，收縮血管，防止交感神經介質加重心臟負荷、增加心肌做功、加速心肌損傷以及能量消耗的作用[15]。肱動脈FMD是評估內皮功能的有效指標[6]; NO具有改善血管內皮的作用，是血壓和血管緊張度的關鍵調節因子，可抑制血小板聚集，促進血管再生和修復，降低機體氧化應激反應，保護血管內皮功能; ET-1主要由血管內皮細胞分泌，屬于高效的動、靜脈縮血管活性肽，可刺激血管平滑肌增殖并促進血管強烈收縮，與心力衰竭嚴重程度呈顯著正相關[17-18]。本研究兩組患者的AngⅡ、內皮功能指標水平比較結果顯示，治療后試驗組的AngⅡ、ET-1水平均低于對照組，試驗組的FMD、NO水平均高于對照組。上述結果提示美托洛爾聯合曲美他嗪治療CHF患者有助于改善患者血管內皮功能和AngⅡ水平。

美托洛爾可提高線粒體代謝功能，通過促進心肌更好利用ATP而改善心力衰竭患者的心肌功能; 美托洛爾還能促使心肌細胞有效保持水電解質平衡，提高心肌細胞的乳酸利用率，進而維持內環境穩定。曲美他嗪藥效長久，美托洛爾作用迅速，兩藥聯用有助于發揮各自的優勢并進一步提高臨床療效。本研究結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。美托洛爾主要在肝臟代謝，血漿半衰期為3～5 h, 約5%的美托洛爾以原形由腎排泄，其他的均被代謝，因而不會在體內長時間發揮作用，安全性較好。本研究2組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示曲美他嗪聯合美托洛爾并不會增加CHF患者的用藥風險，安全性較高。