高遷移率族蛋白B1聯合改良愛丁堡-斯堪的納維亞評分評估急性腦梗死靜脈溶栓患者預后的價值

張 燁, 莊雪明, 虞大為, 徐東升, 張 莉, 王忠祥, 王詩波

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院 急診科, 江蘇 無錫, 214000)

隨著高血壓、糖尿病等慢性疾病發病率逐年增高，急性缺血性腦卒中(AIS)及其并發癥愈發成為嚴重的公共衛生事件[1]。AIS的臨床治療原則主要以恢復因缺血受損的神經功能、降低病死率、改善生活質量為主，因此及早識別病情危重、預后不良的患者對調整靜脈溶栓等治療方案非常重要[2]。目前，臨床主要采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)來評估腦卒中患者病情，該量表應用簡便，但準確度不高，不能有效評估患者預后[3]。近年來，研究[4]證實炎癥反應在AIS二次損傷中具有重要的作用機制，提示高遷移率族蛋白B1(HMGB1)與預后結局可能存在相關性。改良愛丁堡-斯堪的納維亞評分(MESSS)是近年來臨床用于指導靜脈溶栓治療的重要指標[5]。本研究探討HMGB1聯合MESSS評價AIS患者病情及預后的價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年12月在本院就診的150例AIS患者為研究對象，其中男80例，女70例，平均年齡(41.4±12.3)歲，所有研究對象均簽署知情同意書。本研究通過本院倫理委員會審核，并全程接受監督。納入標準: ① AIS診斷符合中華醫學會神經病學分會制訂的《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南(2014年修訂版)》[6]中相關標準; ② 年齡>18歲者; ③ 發病至治療時間≤4.5 h者; ④ 臨床資料完善者，能按醫囑定期隨訪。排除標準: ① 罹患有心、肝、腎、肺等嚴重臟器功能不全者; ② 罹患急性心肌梗死、血液系統疾病、惡性腫瘤等疾病者; ③ 不能堅持隨訪者。所有研究對象均采用NIHSS評估病情程度，并按照NIHSS評分分為輕度組85例(NIHSS評分0～4分)和重度組65例(NIHSS評分5～15分)。2組患者年齡、性別、體質量指數、吸煙史、飲酒史、腦血管病家族史、原發內科疾病等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法

2組患者急診入院后均予以頭顱CT或MRI、心電圖、血常規、凝血常規、肝腎功能等檢查，按照臨床治療指南[6]給予雙重抗血小板聚集藥物、保護神經細胞、抗自由基、脫水降顱內壓等治療。排除溶栓禁忌后給予重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓，劑量為0.9 mg/kg, 初始劑量按總量的10%在1 min內靜脈推注完畢，剩余的90%劑量在1 h內靜脈滴注完畢。治療前3 h, 每15 min密切觀察生命體征; 治療后3～9 h, 每30 min密切觀察生命體征; 治療后10～15 h, 每2 h密切觀察生命體征。治療后24 h復查頭顱CT。

1.3 觀察指標

2組患者均在急診入院后即刻溶栓前以及溶栓治療后第2天清晨分別抽取肘靜脈血3～5 mL, 置于高速離心機中以2 000轉/min離心10～15 min, 收集分離樣本待檢。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定HMGB1、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，自動酶標儀型號為Elecsys 2010型, ELISA試劑盒購自美國ROCHE公司。應用全自動生化檢測儀檢測凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)水平。采用血細胞分類儀器測定血小板(PLT)。

2組患者均在急診入院后即刻溶栓前以及溶栓治療后第2天清晨采用MESSS評估高級神經中樞損傷嚴重程度，具體內容為: ① 予以最大刺激評估意識程度; ② 提問回答; ③ 動作指令; ④ 強烈局部刺激患側肢體; ⑤ 水平凝視功能; ⑥ 面癱; ⑦ 語言功能; ⑧ 上肢肌力情況?？偡?～15分為輕型, 16～30分為中型, 31～45分為重型。

2組患者出院后均接受隨訪1年，每隔1個月隨訪1次，共隨訪6次。門診隨訪時采用改良Rankin量表(mRS)評分，根據末次隨訪mRS評分將患者分為預后良好組108例(mRS為0～1分)和預后不良組42例(mRS為2～6分)。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 重度組與輕度組臨床指標比較

重度組治療前與治療后的血清HMGB1、NT-proBNP及MESSS均高于輕度組，差異有統計學意義(P<0.05), 而2組PLT、PT、INR差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 重度組與輕度組臨床指標比較

2.2 HMGB1、NT-proBNP、MESSS與AIS患者NIHSS評分的相關性

Pearson相關分析結果顯示，血清HMGB1、NT-proBNP、MESSS與AIS患者NIHSS評分呈顯著正相關(r=0.859、0.702、0.791,P=0.025、0.047、0.031)。

2.3 不同預后AIS患者臨床指標比較

隨訪1年，預后不良組血清HMGB1、MESSS評分高于預后良好組，差異有統計學意義(P<0.05), 而2組患者NT-proBNP、PLT、PT及INR比較差異無統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 不同預后AIS患者臨床指標比較

2.4 AIS患者預后結局危險因素的Logistic回歸分析

以AIS患者隨訪1年的預后結局為因變量，以年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、血清HMGB1、血清NT-proBNP、MESSS及NIHSS評分為自變量，進行多元Logistic回歸分析。結果顯示，血清HMGB1、MESSS是AIS患者隨訪1年預后不良的危險因素(r=2.913、2.887,P=0.029、0.036), 見表4。

表4 AIS患者預后結局危險因素的Logistic回歸分析

2.5 血清HMGB1、MESSS診斷AIS患者預后不良的ROC曲線分析

應用ROC曲線評估血清HMGB1、MESSS預測AIS患者隨訪1年預后的價值，結果顯示，血清HMGB1≤13.5 μg/L聯合MESSS≥25.5分預測AIS患者隨訪1年預后不良的曲線下面積(AUC)為0.819,P=0.028, 敏感度為82.6%, 特異度為88.4%。見圖1。

圖1 血清HMGB1、MESSS預測AIS患者隨訪1年預后的ROC曲線

3 討 論

急性腦卒中的治療關鍵在于降低病死率，改善患者預后，提高生活質量，因此病程早期準確評估AIS患者病情對制訂個體化治療方案、改善患者預后、降低病死率及致殘率具有重要的意義[7-8]。目前評估AIS患者病情及預后的指標較多，常用的有血清NT-proBNP、NIHSS評分以及MESSS等[9-10], 但這些指標單用或聯用的診斷準確度仍欠佳[11]。

AIS病理基礎為血液供應不足導致的神經細胞變性和壞死，因此病變進展過程中必然伴隨著多種炎癥細胞因子水平的變化，其中HMGB1作為一種促炎細胞因子引起了臨床的廣泛關注[12]。研究[13]顯示, HMGB1主要由神經膠質細胞和吞噬細胞產生，通過與糖基化終末產物受體、Toll樣受體等相互作用，誘導下游一系列生物學效應。研究[14]發現, HMGB1在多種系統性疾病中均發揮重要作用，如類風濕關節炎、胰腺炎、結腸炎、糖尿病、腦膜炎、敗血癥等。近年來, HMGB1已被證實在腦血管動脈粥樣硬化的發生、發展過程中起著重要作用[15]。研究[16]顯示HMGB1具有較強的血小板活化效應，能增強凝血功能，對血栓形成也具有促進作用。國外研究[17]發現, HMGB1被證實是卒中后免疫炎癥反應的關鍵調節因子。在AIS發生早期，神經細胞加快釋放HMGB1, 促進卒中后的炎癥反應發生[18]。在AIS后期，體內高HMGB1含量能影響神經、血管的再生，促進卒中后修復[19]。

為排除非研究因素對研究結果的干擾，本研究通過篩選研究對象，確保年齡、吸煙史、家族史以及高血壓、糖尿病史等因素組間無差異，保證結果可靠性。本研究以臨床評估病情常用的NIHSS評分為標準，將AIS患者按照病情分組，結果顯示，溶栓前后病情嚴重AIS患者的血清HMGB1、NT-proBNP及MESSS均較高，提示這3個指標可能與病情存在相關性，其中NT-proBNP已被國外研究[20]證實與AIS患者病情程度有關。進一步分析顯示，血清HMGB1、NT-proBNP及MESSS均與NIHSS評分呈顯著正相關。隨訪1年后，預后不良的AIS患者血清HMGB1水平、MESSS更高，說明HMGB1、MESSS與預后結局也存在相關性。多元Logistic回歸分析證實，血清HMGB1、MESSS均是AIS患者預后不良的危險因素。血清HMGB1聯合MESSS診斷AIS預后結局的特異度及敏感度也顯著較高。

綜上所述，血清HMGB1與MESSS聯合檢測能有效評估AIS患者靜脈溶栓后的病情，對短期預后結局的預測有較高的價值。