丁苯酞序貫治療對進展性缺血性腦卒中的效果

楊友玲, 夏 彬

(鄭州大學第二附屬醫(yī)院 神經康復科, 河南 鄭州, 450000)

進展性缺血性腦卒中(PIS)指在一定時間窗內進行性腦缺血所導致的神經功能惡化[1]。PIS的致殘率、致死率較高，預后較差[2], 目前臨床對PIS尚缺乏特效療法，亟需探索科學有效的治療方法。丁苯酞具有增加缺血區(qū)腦血流、促進新生血管形成、解除微血管痙攣等作用，但其對PIS療效方面的研究較少。硫化氫對缺血缺氧的神經細胞具有保護作用，巰基丙酮酸硫基轉移酶(3-MST)為神經系統(tǒng)產生硫化氫主要的酶; β淀粉樣蛋白42(Aβ42)是腦缺血、缺氧狀態(tài)下淀粉樣前體蛋白通過β途徑產生不可溶的β淀粉樣蛋白，具有神經毒性。研究[3]發(fā)現，患者血漿中3-MST、Aβ42的表達水平與其神經功能損傷程度有關。本研究觀察了丁苯酞序貫治療對PIS的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2019年12月本院收治的PIS患者作為研究對象。納入標準: ① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]，且神經功能缺損評分量表(NIHSS)評分較初次測評下降≥2分者[1]; ② 發(fā)病時間為6～72 h者; ③ 患者及家屬自愿參與，并簽署同意書。排除標準: ① 有顱內出血或顱內其他器質性病變者; ② 合并嚴重內科疾病、惡性腫瘤者; ③ 具有出血性傾向疾病或潰瘍病史患者; ④ 明確為心源性腦栓塞者; ⑤ 對本次研究所用藥物或芹菜過敏者; ⑥ 嚴重精神疾患者，依從性差，不能配合本次研究者。本研究經醫(yī)學倫理委員會審核批準。本研究共納入102例患者，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組51例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

觀察組發(fā)病后2 d內開始給藥，前2周給予丁苯酞注射液(25 mg/次, 2次/d, 產品批號G182005106), 靜脈滴注，每次滴注時間不少于50 min, 2次用藥時間間隔不少于6 h, 2周后病情平穩(wěn)停用丁苯酞注射液改為口服丁苯酞軟膠囊(0.2 g/次, 3次/d, 產品批號1182004114)。同時給予清除自由基(依達拉奉30 mg配100 mL生理鹽水靜滴, 2次/d)、活血化瘀(丹紅注射液30 mL配100 mL生理鹽水靜滴, 1次/d)、抗血小板(拜阿司匹林100 mg, 每晚1次)、調脂(阿托伐他汀20 mg, 每晚1次)治療; 對合并高血壓、糖尿病、高血脂的患者依據病情將其血壓、血糖、血脂控制在合理范圍。

對照組不使用丁苯酞注射液和丁苯酞軟膠囊序貫治療，其余治療方案同觀察組。

1.3 觀察指標

選1名專門的康復醫(yī)師分別于治療前、治療4周后使用 NIHSS評分、日常生活能力(ADL)評分評估2組患者神經功能缺損情況。2組分別在治療前后空腹抽取靜脈血5 mL, 應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿3-MST和Aβ42水平，并進行比較。觀察并記錄2組與治療相關的不良反應的發(fā)生情況，如轉氨酶異常、頭昏、顱內外出血等，且一旦發(fā)生嚴重不良反應則中止治療。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 2組治療前后NIHSS評分比較

治療后, 2組NIHSS評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后NIHSS評分比較 分

2.2 2組治療前后ADL比較

治療后, 2組ADL評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后ADL比較 分

2.3 2組血漿3-MST和Aβ42 水平變化情況

治療4周后，觀察組血漿3-MST表達水平高于對照組, Aβ42水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表 4。

表4 2組血漿3-MST和Aβ42 水平比較

2.4 治療期間不良反應發(fā)生情況

2組均無顱內外出血以及藥物相關不良反應發(fā)生。

3 討 論

腦梗死急性期的治療方案主要為改善腦循環(huán)(血管內介入治療、靜脈溶栓)、抗凝、抗血小板聚集、他汀類藥物調脂、神經保護等手段。靜脈溶栓是治療無禁忌證的急性腦梗死患者恢復腦血流最有效的措施，但其受溶栓時間窗和禁忌證的限制不能被廣泛應用于臨床。丁苯酞為中國急性缺血性腦卒中診治指南的推薦用藥(Ⅱ級推薦, B級證據)，但關于其對PIS的療效尚無定論。PIS患者病情進展快，預后差，目前缺乏共識或指南指導臨床治療。如何增加腦灌注、改善患者神經功能缺損癥狀、改善PIS的預后是醫(yī)療工作者面臨的主要問題。

PIS病因復雜，發(fā)病機制尚不明確，可能為顱內低灌注壓、側支循環(huán)建立不良、動脈粥樣不穩(wěn)定硬化斑塊破裂使動脈遠端反復栓塞和血栓進展及急性期腦血流下降使局部代謝產物產生增多，清除減少[5-8]。挽救缺血半暗帶、改善缺血區(qū)腦血流灌注是臨床治療PIS的關鍵。丁苯酞為脂溶性藥物，可透過血-腦屏障發(fā)揮獨特的抗腦缺血、抗血栓形成等作用。丁苯酞作用機制如下: 可上調血管內皮生長因子促進缺血后腦血管再生，加快側支循環(huán)的建立，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，增加腦血流，減輕血-腦屏障的破壞[9-10]; 增強超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛、內皮素等水平，防止脂質過氧化反應[11]; 通過穩(wěn)定斑塊和抑制血栓素合成發(fā)揮抗血小板聚集和降低血栓生成率的作用[12]; 改善腦缺血-再灌引起的線粒體損傷，并保護線粒體功能[13-14]。丁苯酞能通過多個環(huán)節(jié)改善進展性腦卒中的神經損傷，可作為臨床治療PIS的一種方法。丁苯酞序貫治療，即早期病情危急先給予可快速達到有效血藥濃度的丁苯酞注射液靜脈滴注，迅速緩解病情，待病情稍穩(wěn)定，改為口服丁苯酞軟膠囊來鞏固療效。本研究結果顯示，觀察組NIHSS評分顯著低于對照組, ADL評分顯著高于對照組(P<0.05), 且治療期間2組患者均無不良反應發(fā)生，提示丁苯酞序貫療法可改善PIS患者神經功能，提高其日常生活能力。

研究[15]表明，硫化氫對大腦具有保護作用，當發(fā)生腦梗死時其可通過松弛血管平滑肌、抗氧化應激、抗炎等來減輕腦組織損傷。腦內主要產生硫化氫的酶為3-MST, 腦缺血、缺氧后觸發(fā)的氧化應激反應會抑制3-MST活性，使血漿3-MST的表達水平明顯降低，從而減少腦內硫化氫生成，并導致腦損傷加重[16-18]; 在腦缺血、缺氧狀態(tài)下，淀粉樣前體蛋白(APP)可通過淀粉樣物質途徑(β途徑)產生一種不可溶的毒性β淀粉樣蛋白(Aβ42), Aβ42可導致線粒體損傷，從而誘導細胞凋亡[19-21], 其水平與腦梗死體積及嚴重程度呈正相關[3]。丁苯酞序貫治療4周后，觀察組血漿3-MST表達水平顯著高于對照組, Aβ42水平顯著低于對照組(P<0.05)。研究[3]發(fā)現，經丁苯酞序貫治療28 d后的患者的3-MST表達水平顯著高于未使用者，臨床預后更好。鄭穎煒[22]也發(fā)現對患者使用丁苯酞治療可上調3-MST表達水平，下調Aβ42水平，與本研究結果一致。分析其原因可能為丁苯酞可改善腦灌注[23], 抑制脂質過氧化，減輕炎性反應，改善腦卒中后腦缺血、缺氧狀態(tài)，進而上調血漿3-MST的表達，降低Aβ42的表達，改善患者神經功能缺損[24-26]。

綜上所述，丁苯酞序貫療法治療可有效改善PIS患者的神經功能缺損，并提高其日常生活能力，且無明顯不良反應。