AIDS患者肝功能異常的原因及預后分析

孫 娜，郜桂菊，梁洪遠，肖 江，楊 滌，王 芳，倪 量，吳 亮，趙紅心

AIDS治療過程中，患者常出現肝功能異常的表現。這與AIDS患者用藥復雜，機會性感染多見、常合并病毒性肝炎等因素有關。掌握AIDS患者肝功能異常的臨床表現、發生肝功能異常的原因和特點以及臨床轉歸情況，對于臨床有較強的指導意義。現將本院近年來收治的AIDS合并肝功能異常患者的臨床資料進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2008年4月—2013年3月北京地壇醫院感染一科收治的確診為AIDS并在住院期間診斷為肝功能異常的患者臨床資料。

1.2 方法 記錄所有納入患者的性別、年齡、體質量、感染途徑、過敏史、飲酒史、用藥情況、合并癥情況、CD4+T細胞計數、HIV載量、嗜酸性粒細胞計數、肝臟生化指標、肝損傷持續時間及處理措施、預后轉歸等。并對藥物性肝損傷（drug-induced liver injury,DILI）患者進行臨床分型及分級。

2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]中將DILI分為3型：①肝細胞損傷型。ALT≥3 正常值上限（upper limit of normal,ULN），且R≥5。②膽汁淤積型。ALP≥2 ULN，且R≤2。③混合型。ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異常”，其中R=（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）。同時將DILI嚴重程度分為5級：①0級（無肝損傷）。患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。②1級（輕度肝損傷）。血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBIL＜2.5 ULN（2.5 mg/dl或42.75 μmol/L），且國際標準化比值（international normalized ratio,INR）＜1.5。多數患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀。③2級（中度肝損傷）。血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥2.5 ULN，或雖無TBIL升高但INR≥1.5，上述癥狀可有加重。④3級（重度肝損傷）。血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥5 ULN（5 mg/dl或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。⑤4級（急性肝衰竭）。血清ALT和/或ALP水平升高，TBIL ≥ 10 ULN（10 mg/dl或 171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dl（17.1 μmol/L），INR≥2.0或凝血酶原活動度（prothrombin activity,PTA）＜40%，可同時出現腹水或肝性腦病；或與DILI相關的其他器官功能衰竭。⑥5級（致命）。因DILI死亡，或須接受肝移植才能存活。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。相對數用百分比（%）描述；計數資料采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布者采用±s描述，使用 t檢驗；不符合正態分布者采用中位數和四分位數[M（P25～P75）]描述，比較使用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 AIDS合并肝功能異常的患者共165例，其中男性145例（90.62%），女性20例（9.38%），平均年齡（37.52±0.92）歲；性傳播途徑感染84例（50.91%），血液傳播途徑感染16例（9.70%），母嬰傳播途徑感染3例（1.82%），傳播途徑不詳者62例（37.58%）；40例（24.24%）患者既往存在食物、藥物過敏史；43例（26.06%）患者既往有飲酒史；既往有HBV感染者6例（3.64%），有HCV感染者6例（3.64%）。

根據CD4+T細胞水平不同，將患者分為CD4+T細胞計數≥200個/μl組和CD4+T細胞計數＜200個/μl組，2組在合并感染方面有明顯差異（見表1）。其中CD4+T細胞計數＜200個/μl組合并肺部細菌感染（非分枝桿菌）80例，肺孢子菌肺炎（pneumocystiscariniipneumnia,PCP）51例，口腔念珠菌感染37例，結核分枝桿菌感染29例，巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染27例，深部真菌感染22例，往往是多種感染混合存在；CD4+T細胞計數≥200個/μl組合并肺部感染4例，其余為膽囊炎、腹腔感染、隱孢子蟲腸炎、口腔真菌感染、中耳炎、胃腸炎等；另有12例患者（7.27%）未查到CD4+T細胞資料，未納入分組。

表1 CD4+ T細胞水平與合并感染情況Table 1 CD4+ T cell level and co-infection

2.2 臨床表現及生化指標異常

2.2.1 臨床表現 165例AIDS合并肝功能異常患者中95例（57.58%）出現異常臨床表現。包括惡心、嘔吐、乏力、食欲不振、腹瀉、腹脹、皮膚瘙癢、皮疹、發熱等（見表2）。

表2 AIDS合并肝功異常患者的臨床表現Table 2 Clinical manifestations of AIDS patients with abnormal liver function

2.2.2 生化指標 肝功能方面，165例患者中ALT異常者141例（85.45%）；AST異常者134例（81.21%）；TBIL異常者14例（8.48%）；DBIL異常者25例（15.15%）；ALB異常者134例（81.21%）；75例檢查了INR的患者中9例（12.00%）存在異常。血常規方面，165例患者中42例（25.45%）出現嗜酸性粒細胞百分比或計數升高；5例（3.03%）出現骨髓抑制（WBC計數減少2例；粒細胞計數及百分比減少2例，PLT計數減少1例）。所有患者的肝功能及血常規指標情況見表3。

表3 主要生化指標Table 3 Main biochemical indicators

2.3 肝功能異常原因 165例病例中141例（85.45%）懷疑為DILI，16例（9.70%）懷疑為感染引起，2例（1.21%）合并慢性乙型肝炎，1例（0.61%）合并HCV感染，1例（0.61%）懷疑為非霍奇金淋巴瘤引起，1例（0.61%）懷疑為劇烈運動引起橫紋肌溶解后伴發了肝損傷，另有3例（1.82%）肝功異常原因不詳。

2.4 DILI病例分析 141例DILI病例中，9例為肝細胞型，5例為膽汁淤積型，2例為混合型，105例肝臟生化學檢查異常，另有20例因未復查ALP無法分型；DILI嚴重程度分級方面，55例為1級，4例為2級，其余106例患者因未檢查INR值無法分級。本研究的DILI病例中由磺胺類藥物引起37例（26.24%），抗真菌藥物引起15例（10.64%），高效抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）藥物引起14例（9.93%），抗結核藥物引起14例（9.93%），抗細菌藥物引起9例（6.38%），多種藥物聯合引起48例（34.04%）。引起DILI的具體用藥方案見表4。

表4 引起DILI的用藥方案Table 4 Therapeutic regimens causing DILI

DILI病例與非DILI相關病例在主要肝臟生化指標以及預后方面，差異均無統計學意義（P均＜0.05），詳見表5。

表5 DILI與非DILI相關病例的主要生化指標及預后比較Table 5 Comparison of main biochemical indicators and prognosis between cases with DILI and without DILI

2.5 肝功異常的轉歸情況 132例（80.00%）患者肝功能恢復，15例（9.09%）患者至出院時未好轉，另有18例（10.01%）患者因未復查無法評估。在132例好轉患者中，100例（75.76%）患者僅給予保肝藥物治療，31例（23.48%）患者給予保肝藥治療的同時停用或減量了可疑藥物，1例（0.76%）患者未做特殊處理；平均肝功能恢復時間為8（5～13） d。

3 討 論

本研究中AIDS合并肝功能異常患者以中青年男性為主，傳播途徑以性傳播為主，該特點與北京地區AIDS群體流行病學特點一致[2]。

本研究中絕大多數病例（84.24%）CD4+T細胞計數＜200個/μl，此類患者免疫功能極其低下，常合并包括細菌性肺炎、PCP、結核、CMV和真菌感染等在內的多種機會性感染。常規治療中常聯合使用頭孢類抗菌藥、復方磺胺甲唑、利福霉素類藥物、異煙肼、抗病毒藥以及三唑類抗真菌藥等。因合并用藥多，且多種藥物存在明確肝毒性，肝組織負擔加重，肝損傷發生率也隨之上升。

臨床表現方面，本研究病例主要表現為食欲不振、惡心、皮疹、乏力、嘔吐、腹瀉等，多數均為肝功異常相關的常見臨床表現。但其中24例患者出現了皮疹，說明肝損傷可能同時伴發了皮膚過敏反應。

在本研究中，導致AIDS患者肝功異常的主要原因為DILI（85.45%），與既往研究結果一致[3]；而有研究顯示，HBV和/或HCV感染是HIV感染者肝功能損傷的獨立危險因素[4]，但本研究中疑似由HBV/HCV感染引起的肝損傷僅3例。還有研究認為HAART會抑制HIV復制，使患者免疫得到重建，導致肝細胞中接觸HBV或HCV抗原的免疫反應恢復甚至增強，從而誘發轉氨酶升高，甚至出現伴有消化道癥狀的肝炎[3]。然而免疫重建作為肝臟損傷機制仍有爭議，HBV/HCV合并感染對AIDS患者肝損傷的影響，尚需進一步研究。

對所有141例DILI患者的用藥方案進行分析發現，導致肝毒性的首位藥物為復方磺胺甲唑，其次是三唑類抗真菌藥物、以奈韋拉平和依非韋倫為主的HARRT藥物以及抗結核藥物等；此外由于AIDS患者常合并多種機會性感染，上述幾類肝毒性藥物常常聯合使用，本研究中34.04%的DILI病例是由此類聯合用藥引起的；該結論與既往研究結果基本一致[5-7]。本研究的DILI患者中，僅有16例能夠進行臨床分型，其余均為肝臟生化學檢查異常。這16例患者中，肝細胞損傷型的比例最高，這可能是因為在肝臟中經過代謝的藥物具有細胞殺傷作用，一些藥物可能直接激活細胞凋亡途徑；同時藥物本身或其代謝產物影響肝細胞代謝和膽汁分泌的某些環節，也會引起肝細胞損傷或膽汁分泌障礙；因此肝細胞損傷型是DILI患者的常見臨床分型[8]。

轉歸及預后方面，大多數患者肝功能恢復良好，平均肝功恢復時間為8（5～13） d。未好轉病例主要以自動出院和死亡病例為主。

綜上所述，造成AIDS患者肝功能異常的原因有很多，DILI仍是主要原因。由于AIDS患者免疫力低下，常合并多種機會性感染，用藥復雜，以磺胺類、HAART藥、抗結核藥和抗真菌藥為主的肝毒性藥物聯合使用，難以避免肝損傷。臨床醫師須全面了解AIDS患者的用藥情況，定期監測肝功能變化，評估肝毒性的發生風險，才能保證用藥安全。目前國內外相關研究樣本量均較小，各種危險因素與肝損傷嚴重程度的相關性，尚須進一步進行大樣本研究來全面評估，以幫助臨床盡可能減少AIDS患者肝損傷的發生。