耐藥性部分性發(fā)作癲癇抗癲癇藥物治療觀察及影響因素

曹 營

（朝陽市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 朝陽 122000）

癲癇是危害人類健康的一種神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，主要特征為以大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，引起短暫的中樞神經(jīng)功能障礙。經(jīng)調(diào)查數(shù)據(jù)報告顯示，我國的癲癇病患者數(shù)量約為900萬，每年新增病例40萬左右，治療難度大。當(dāng)前，對于癲癇的治療主要采用AEDs干預(yù)[1]，但其中約有1/3的患者對AEDs（antiepileptic drugs，AEDs）缺乏敏感性，發(fā)展為耐藥性癲癇[2]。國際抗癲癇聯(lián)盟（International Alliance Against Epilepsy，ILAE）專病組于2010年對耐藥性癲癇定義達(dá)成共識，一是AEDs治療結(jié)局分類：臨床治療失敗、無發(fā)作與不確定；二是治療失敗基礎(chǔ)上提出耐藥性定義，即兩種正確、可耐受的AEDs，在足夠劑量和療程的治療下癲癇發(fā)作仍未控制。大多數(shù)的耐藥性癲癇患者并不具有手術(shù)治療的條件，因此仍然需要繼續(xù)使用AEDs進(jìn)行治療。因此，開展關(guān)于耐藥性部分性發(fā)作癲癇使用AEDs治療的效果及藥效影響危險因素具有重要的意義，可為臨床合理用藥，保證藥效提供參考依據(jù)?；诖?，本研究選取2015年3月至2017年3月我科116例耐藥性部分性發(fā)作癲癇患者為對象，為患者繼續(xù)使用AEDs治療，同時分析影響AEDs治療的危險因素，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2017年3月我科116例耐藥性部分性發(fā)作癲癇患者為對象，男性患者52例，女性患者64例，年齡5～69歲。116例患者均經(jīng)肝腎功能檢測、頭顱CT或MRI、腦電圖等檢查，并符合ILAE癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為耐藥性部分性發(fā)作癲癇[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①耐藥性部分性發(fā)作患者既往已經(jīng)接受2種及以上的AEDs單藥治療或者聯(lián)合治療，既往AEDs治療期間，2年內(nèi)癲癇部分發(fā)作（無發(fā)作時間＜1年，或者至少3個發(fā)作間期）。②患者治療期間能夠完成癲癇日記記錄，依從性好，遵醫(yī)囑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇發(fā)作誘導(dǎo)因素明顯，如睡眠剝奪、高熱、藥物依賴戒斷導(dǎo)致等。②肝腎功能嚴(yán)重受損。③藥物過敏者。④白細(xì)胞開始下降。⑤合并有進(jìn)行性疾病與惡性疾病。⑥依從性差，不遵醫(yī)囑。⑦無法堅持用藥治療2年者。⑧妊娠、哺乳期。部分性激發(fā)全面性發(fā)作癲癇66例，單純/復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇50例；癥狀性42例、隱源性癲癇59例，特發(fā)性癲癇15例。

1.2 方法 本次研究所選病例獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，通過門診復(fù)查、電話隨訪方式，將患者的服藥情況、發(fā)作情況登記錄入到癲癇數(shù)據(jù)庫中。根據(jù)AEDs應(yīng)用指南[3]，繼續(xù)對患者采取AEDs單藥或者聯(lián)合用藥治療。均達(dá)到有效血藥濃度，繼續(xù)AEDs治療觀察時間≥2年。AEDs的使用采用世界衛(wèi)生組織推薦的以限定日劑量（DDD）為標(biāo)準(zhǔn)。同時統(tǒng)計患者的年齡、性別、病程、高熱驚厥次數(shù)、治療前每月發(fā)病次數(shù)、癲癇病持續(xù)發(fā)作時間、病初期智力障礙、治療無效藥物種類、癲癇波樣異常、發(fā)作類型、病因分類。智力障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第5版（DSM-V）診斷，智力障礙程度按照智商（intelligence quotient，IQ）受損程度分為無智力障礙（＞59分）、輕度（50～59分）和重度（＜50分）。癲癇波樣異常根據(jù)腦電圖（electroencephalogram，EEG）表現(xiàn)：癲癇樣波樣異常包括：棘波、尖波、棘慢、尖慢波中的一種或者復(fù)合波，可伴有慢波；非癲癇波樣異常表現(xiàn)為大致正?；蛘哂新ǜ淖?；任何1次EEG檢查提示癲癇樣波樣異常則為癲癇樣波樣異常。統(tǒng)計患者繼續(xù)AEDs治療的有效緩解情況與失敗情況，判定標(biāo)準(zhǔn)為：有效緩解：繼續(xù)治療觀察期間無癲癇發(fā)作時間≥1年，或者癲癇無發(fā)作期至少為某治療前最長發(fā)作間期的3倍；失敗：未達(dá)到有效緩解的目標(biāo)視為失敗[4]。復(fù)發(fā)情況：在觀察期內(nèi)，已經(jīng)獲得有效緩解的患者又發(fā)生無誘發(fā)因素導(dǎo)致的癲癇發(fā)作[5]。分析耐藥性部分性發(fā)作癲癇AEDs治療的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 對本研究中的數(shù)據(jù)資料采用SPSS 21.0進(jìn)行處理和分析，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，同時采用多因素Logistic回歸分析方法探討影響藥物效果的危險因素。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料情況比較 患者接受AEDs繼續(xù)治療后，有效緩解31例（26.72%），其中復(fù)發(fā)22例（70.97%），保持緩解9例（29.03%）；另85例（73.28%）失敗，始終未達(dá)到緩解。見表1。緩解組、失敗組患者的病程、高熱驚厥次數(shù)、每月發(fā)病次數(shù)、癲癇病持續(xù)發(fā)作時間、病初期智力障礙、治療無效藥物種類存在顯著性差異，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組年齡、性別、EEG癲癇波樣異常、發(fā)作類型和病因分類無顯著性差異，P＞0.05。

表1 兩組患者一般資料情況比較

2.2 危險因素多因素Logistic回歸分析 對上述具有統(tǒng)計學(xué)意義的6個因子進(jìn)行復(fù)制并行多因素Logistic回歸分析，各因素賦值見表2。以耐藥性部分性發(fā)作癲癇AEDs治療是否緩解（緩解=0，失敗=1）為因變量（Y），病程、高熱驚厥史、治療前每月發(fā)病次數(shù)、癲癇病持續(xù)發(fā)作時間、病初期智力障礙、治療無效藥物種類為自變量（X），顯著水平P＜0.05。結(jié)果顯示，病程≥10年、治療前每月發(fā)病次數(shù)≥4次、癲癇病持續(xù)發(fā)作時間≥30 min、初期智力障礙、治療無效藥物種類≥4種為治療失敗的危險因素。見表3。

表2 耐藥性部分性發(fā)作癲癇AEDs治療危險因素賦值表

表3 危險因素Logistic回歸分析

3 討論

當(dāng)前，全球統(tǒng)計顯示的癲癇患者已經(jīng)達(dá)到了2 000萬～4 000萬，發(fā)病率達(dá)到0.4%～0.8%[6-7]，其中我國患者超過了550萬，在經(jīng)過正規(guī)的治療后，約75%的患者病情得到有效控制，而有25%的患者由于治療不規(guī)范或者存在其他誘導(dǎo)原因等，癲癇發(fā)作未獲得有效緩解，對患者的生活質(zhì)量、家庭經(jīng)濟(jì)等造成嚴(yán)重的影響。癲癇發(fā)作經(jīng)治療未獲得有效緩解的患者中，多為耐藥性部分性發(fā)作癲癇，這類患者繼續(xù)接受AEDs治療，是否能夠獲得顯著的效果并確保不再發(fā)作是臨床上重點關(guān)注的問題。

相關(guān)文獻(xiàn)報道了115例耐藥性部分性發(fā)作癲癇患者接受AEDs治療＞5年仍然有患者每個月發(fā)作次數(shù)超過1次，通過1～5年的跟蹤顯示，1年以上未發(fā)作的患者比例為28.0%[8-9]。另有研究顯示，225例耐藥性部分性發(fā)作癲癇患者接受2種及以上AEDs治療，部分患者每月發(fā)作超過1次，通過3年的隨訪調(diào)查顯示，6個月以上癲癇未發(fā)作的患者比例為14.0%，每年經(jīng)AEDs治療獲得緩解的患者比例為5.0%。有關(guān)兒童耐藥性部分性發(fā)作癲癇患兒的預(yù)后研究也顯示，繼續(xù)接受AEDs治療，20%～36%的患兒可長時間無發(fā)作[10-11]。上述結(jié)果提示，針對耐藥性部分性發(fā)作癲癇患者繼續(xù)采用AEDs治療，仍然可獲得一定的緩解效果，并且病情緩解時間較長。通過本次研究結(jié)果顯示，116例患者經(jīng)AEDs治療，經(jīng)過2年以上的觀察，有效緩解31例（26.7%），其中復(fù)發(fā)22例（71.0%），保持緩解9例（29.0%）?？梢?，繼續(xù)使用合適的AEDs繼續(xù)治療，可以讓病情獲得控制的機(jī)會。

對耐藥性部分性發(fā)作癲癇患者AEDs治療的效果及影響因素的觀察，可為臨床意識調(diào)整治療方案，判斷預(yù)后等提供依據(jù)。國內(nèi)外相關(guān)研究顯示，早期智能障礙、癲癇持續(xù)發(fā)作狀態(tài)、治療失敗藥物數(shù)量＞5種、癲癇病程長均為影響治療效果的危險影響因素[12-16]。而本次結(jié)果顯示，病程≥10年（OR=2.457，95%CI=0.598～6.579，P=0.025）、治療前每月發(fā)病次數(shù)≥4次（OR=6.085，95%CI=3.133～20.370，P=0.021）、癲癇病持續(xù)發(fā)作時間≥30 min（OR=2.450，95%CI=1.236～3.793，P=0.026）、初期智力障礙（OR=4.063，95%CI=1.008～12.003，P=0.019）、治療無效藥物種類≥4種（OR=3.439，95%CI=1.169～13.689，P=0.007）為治療失敗的危險因素。

綜上所述，使用AEDs治療耐藥性部分性發(fā)作癲癇仍然能夠讓患者有一定的發(fā)作緩解，但復(fù)發(fā)概率高；影響藥效的危險因素包括病程≥10年、治療前每月發(fā)病次數(shù)≥4次、癲癇病持續(xù)發(fā)作時間≥30 min、初期智力障礙、治療無效藥物種類≥4種。