計算機技術在藥物研發中的應用

蔡繼永

【摘要】近年來，隨著計算機技術和分子生物學、生命科學、醫藥化工等有關專業的蓬勃發展，計算機技術在藥品研究中的運用日益普遍，先進的計算機技術可以為研發人員提供了強有力的工具，能夠極大的提高藥物分析水平和藥物研制的成功率，還能降低了藥物研制成本，對于藥物化學研究具有重要的推動作用。

【關鍵詞】計算機技術;藥物研發;藥物化學

一、計算機輔助藥物設計技術

隨著計算機技術的不斷進步和發展，計算機技術在藥物研發領域發揮著越來越重要的作用。通過計算機的幫助，藥物研發人員可以通過更多的渠道和方法來獲取以前很難得到的信息。計算機輔助藥物設計技術是一門較為復雜的交叉學科，是一種將計算機化學、生物化學、信息學、分子生物學等多種學科融合起來而產生的一種應用于臨床藥物研究的科學。這種新興學科的建立和發展將為藥物化學帶來新的內容，使藥物設計進入了一個新階段。該技術大大提高了藥物研制的成功率，降低了藥物研制成本，還縮短了藥品上市的周期，是目前新藥研發的核心技術之一。

二、計算機技術在藥物研發中的應用

計算機學科的快速發展，推動了大數據挖掘、計算機輔助設計和生物智能開發等新技術的快速發展。同時伴隨著生物技術中X射線晶體學、核磁共振技術、以及與大量疾病相關的生物大分子三維結構的確定，極大的促進了計算機技術在生物醫藥研究中的廣泛應用。

2.1在藥物靶點的發現與確證中的應用

作為藥物研發的關鍵步驟，藥物靶點的發現和確認是藥物研發的難點和瓶頸之一，迄今已發現的藥物靶點有500多個，選擇確定藥物的有效靶點是新藥研發的首要任務，計算機輔助藥物設計技術的應用可以幫助研發人員快速有效地找到靶點，并提高準確度，從而縮短藥物研發周期，推進藥物研發進程。

2.1.1生物信息學的應用

融合了生物、數理和計算機技術的生物信息學綜合利用數學和信息學的知識與工具，對生物學信息實現了收集、加工、保存、分析與解釋。通過應用BLAST、CLUSTAL、PROMALS3D等生物信息學軟件系統，綜合利用計算機信息技術工具對基因組研究、蛋白質組學的生物數據資料實現收集、保存、分析、處理，并通過多種序列比較程序將靶位序列和數據庫系統中的同源順序實現了比較，從而完成對靶位的分析;PPT-DB數據庫能夠準確估計蛋白質的二級分子結構、等電點、疏水性等生化特性，從而完成對靶位的鑒定。另外，利用生物信息學技術能夠綜合解析大量的臨床試驗數據，為靶點的確證提供了全新的視角。

2.1.2支持向量機算法的應用

支持向量機算法通常具有速度快、支持數據量級大的特點，作為機器學習領域的經典算法，自從被提出后在諸多復雜的場景領域和工程實踐中得到了廣泛的應用。在生物信息學等應用領域，人們支持向量機算法進行構建人工智能模式來區別成藥理與非藥理蛋白質，進而預計“先進”的藥品靶點，以解決計算機在輔助藥品設計中由于比較氨基酸順序之間的相似關系，而很難找到與已有靶點之間同源性較低的問題。

2.1.3反向分子對接技術的應用

分子對接技術是藥物篩選的重要環節，分子對接一般指兩個或多個分子通過幾何匹配和能量匹配相互識別的過程，通過分子對接技術可以檢驗其與靶向受體的結合能力。而反向正分子對接技術通過把同一種小分子藥物對接到多個蛋白的活性體位點并對結合特性進行解析，再通過結合緊密程度來判斷可能的潛在藥物靶位的技術。該技術能夠有效大規模的確定和驗證靶位點，進行毒副作用的研究。

2.2在先導化合物的發現和優化中的應用

先導產物的發現和優化是現代新藥研究的重要起點，也是現代新藥研發失敗的關鍵問題。新藥是由生化家通過人工合成大量產物，再和藥理學家利用不同模式經過大量遴選的結果。主要的獲取路徑有：從自然產物到先驅產物、以已有新藥為先驅產物、利用活性或內源性物質成為先導化合物、運用組合化學方法和高通量檢測獲得先驅產物、利用計算機技術開展靶向檢測獲得先驅產物等。尤其在計算機輔助的新藥設計中的SBDD、MBDD、PBDD、LBDD、HTVS等關鍵技術，將極大地推動后來對先驅產物的發掘與優化。

2.2.1基于結構的藥物設計

以新靶點的化學構造信息和已知活性化合物中的小分子信息為基準，通過更深層次地探究化學接收器和小分子之間的相互作用，進行更合理的新型制劑方案設計，或使用AutoDock、Gold、Dock、FlexX、Glide等對接軟件，設計與活性物質相互作用的新分子或尋找新先導物質。基于結構的新藥物設計SBDD，將研究對象通過軟件理論計算建立物理模型和藥理學的實驗方法得出的實驗結果，建立最終的數據模擬結果和圖形顯示，從而完成藥物設計。

2.2.2基于配體結構的藥物設計

在生物靶未知的情況下，從已有的小分子結構出發，對已知活性化合物進行結構分析，基于系列配體分子的藥效三維結構、理化性質、藥效基團模型、虛擬受體及其定量構效關系，形成先導化合物，對化合物活性和結構改良進行預測或指導。基于配體的新藥設計，一方面通過對有相似母體構成的同系物分子研究定量構效關聯QSAR，另一方面是通過建立共同作用于同一靶位上的藥效團模式。定量構想關系利用訓練集和測試集檢驗、參數運算、大數據分析、定量構效關聯模擬及其具體應用，來描述化學結構各種因素與特殊生物學活性強度之間的交互關聯，從而定量分析藥物與靶位之間的特殊的相互作用，并探索藥品分子結構各種因素和生物學活性之間的量變規律。藥效集團理論基于化合物一部分構型變化或是生物活性產生相應改變的概念，進而考慮相關藥效集團元素的空間位置，從而涵蓋設計新型配體分子時所需要的三維結構構造信息，給人們提出了探索先導物質新構造類型的有效途徑。

結束語

綜上所述，隨著計算機技術的發展和進步，在藥物研發中被應用的越來越多。各種先進計算機技術的應用不光降低了藥物的開發成本還大大的縮短了新藥研發周期。未來隨著技術的更新，計算機技術有望在藥物研發領域中得到更廣泛的應用，我們在藥物研發的過程中，要積極推動相關人才的培養，提升對計算機技術的重視程度，使其在藥物研發中發揮更好的作用。

參考文獻：

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基金項目：滁州城市職業學院校級橫向課題（2021hxkt01）