以糖尿病酮癥酸中毒伴腹痛為首發癥狀的自身免疫性胰腺炎一例報道并文獻復習

張妲，胡瑞海

自身免疫性胰腺炎（AIP）是自身免疫導致的慢性胰腺炎，以胰腺淋巴細胞及漿細胞浸潤并發生纖維化、胰腺腫大或胰管不規則狹窄、血清免疫球蛋白G（IgG）4水平升高、類固醇激素療效顯著為特征。AIP的臨床癥狀多樣，可表現為上腹痛、腹瀉、體質量減輕和梗阻性黃疸等慢性胰腺炎的癥狀，也可以血糖升高為首發癥狀。由于AIP早期臨床表現無特異性，與慢性胰腺炎或胰腺癌等胰腺占位性疾病有很多相似之處，因此臨床上易誤診。姚靜等［1］總結了2014—2018年我國AIP患者的臨床特征，結果顯示349例患者中73例（20.92%）被誤診，誤診疾病多考慮胰腺癌，其中69例患者因診斷不明或誤診行外科手術治療。以血糖升高為首發癥狀的AIP患者，若無AIP典型的腹痛和黃疸表現，未行胰腺的影像學檢查，則易漏診［2］。本例患者以糖尿病酮癥酸中毒（DKA）伴腹痛為首發癥狀，伴有胰酶、炎癥指標及腫瘤標志物的升高，本文了描述其治療過程中實驗室檢查和影像學檢查結果的變化，并就相關文獻進行復習及總結，以期提高廣大臨床醫師對該類疾病的診治水平。

1 病例簡介

患者，男，49歲。因“血糖升高2個月，腹痛20 d”入住中國人民解放軍空軍特色醫學中心。患者20 d前無明顯誘因出現腹部隱痛，進食后明顯，無放射痛，大便稀，5～6次/d，于陽泉市第一人民醫院就診查空腹血糖13.8 mmol/L，尿糖（+++），尿酮體陽性，無酸中毒，考慮為“2型糖尿病”，經補液、消酮、降糖等對癥治療（具體治療方案不詳），復查尿酮體轉陰。患者隨后一度出現雙側手足背輕度水腫，未予特殊治療，目前水腫已消失。回顧患者2個月前在當地醫院的體檢報告，當時空腹血糖為7.79 mmol/L。患者既往每年均行體檢，自訴血糖正常。患者病程中無明顯多尿、多飲、口干，無發熱、血尿、尿頻、尿急、尿痛，尿中無泡沫，無關節疼痛、紫癜，無黃疸、惡心、嘔吐等癥狀。患者精神尚可，乏力明顯，食欲較差，睡眠正常，體質量近20 d減輕10 kg，排尿正常，既往體健。個人史：吸煙30年，平均20支/d，無飲酒史。家族史：父親及兄弟中有2人患糖尿病。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏88 次/min，呼吸頻率16次/min，血壓120/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。身高164 cm，體質量75.5 kg，體質指數（BMI）28.6 kg/m2。心、肺、腹查體無異常，雙下肢無水腫。

實驗室檢查結果：血常規：白細胞計數14.7×109/L、紅細胞計數4.3×1012/L、血紅蛋白128 g/L、血小板計數397×109/L、中性粒細胞分數67.0%；紅細胞沉降率 87 mm/1 h、C反應蛋白（CRP）138.00 mg/L；尿常規：蛋白質（-）、酮體（-）、葡萄糖 60 mmol/L；便常規：正常色、雙法便隱血陰性；生化指標：空腹血糖11.3 mmol/L、血肌酐51 μmol/L、尿酸187 μmol/L、總膽固醇2.87 mmol/L、三酰甘油0.80 mmol/L、總蛋白73.3 g/L、白蛋白39.1 g/L、血淀粉酶624 U/L（參考范圍0～200 U/L）、鐵測定3.9 μmol/L、鐵蛋白505 μg/L；復查血淀粉酶689 U/L，血脂肪酶1 014 U/L（參考范圍0～52 U/L），尿淀粉酶 9 547 U/L（參考范圍20～800 U/L）；CA19-9 135.48 U/ml（參考范圍0～37.00 U/ml）；胰島素自身抗體（IAA）4.313 U/ml、谷氨酸脫羧酶（GAD）8.64 U/ml；糖化血紅蛋白8.9%；C肽0.91 ng/ml（參考范圍0.8～4.2 ng/ml）；抗核抗體譜（-）；IgG 16.3 g/L（參考范圍7.0～16.0 g/L），免疫球蛋白A（IgA）4.5 g/L（參考范圍0.7～5.0 g/L），免疫球蛋白M（IgM） 2.6 g/L（參考范圍0.4～2.8 g/L）。外送北京協和醫院化驗IgG4為645 mg/L（參考范圍800～1 400 mg/L）。影像學檢查：上腹部CT平掃+增強掃描顯示胰腺彌漫性腫脹，密度均勻，胰管未見顯示，增強掃描中度均勻強化，胰腺周圍脂肪間隙模糊，可見纖維包膜影，左側腎前筋膜增厚，周圍多發淋巴結，較大者位于腹主動脈左旁，為1.2 cm×1.1 cm，肝膽脾未見異常，腹腔及腹膜后未見腫大淋巴結，考慮為AIP（見圖1A～D）。超聲內鏡檢查提示胰腺呈中低回聲，回聲略欠均勻，掃查整個胰腺未見占位性異常回聲，胰腺頭部大小為3.0 cm×7.0 cm，體尾部厚度為1.2～1.0 cm，胰腺與周圍組織界限清晰（見圖2）。

圖1 治療前和治療5個月后腹部CT表現Figure 1 Abdominal CT findings performed before treatment and at 5-month treatment

圖2 超聲內鏡檢查：胰腺呈中低回聲，回聲略欠均勻Figure 2 Endoscopic ultrasound findings：slightly inhomogeneous lowto-moderate level echoes noted on pancreas

診治及隨訪：鑒于超聲內鏡下胰腺穿刺風險大，患者未同意行胰腺穿刺活檢。入院后第6天開始行甲潑尼龍 40 mg/d治療，治療3個月后逐漸減量。患者的紅細胞沉降率、CRP、CA19-9、胰酶及IgG、IgA、IgM水平隨著糖皮質激素治療均恢復至參考范圍（見表1）。

表1 患者炎癥指標、腫瘤標志物及免疫球蛋白水平變化Table 1 Changes of this patient's inflammatory indicators，tumor markers and immunoglobulin levels

經甲潑尼龍治療5個月后復查患者腹部CT平掃+增強掃描，提示胰腺輕度彌漫性腫脹，密度均勻，胰管未見擴張，增強掃描中度均勻強化，胰腺周圍脂肪間隙略模糊，見少許條索影；周圍多發淋巴結，較大者位于腹主動脈左旁，大小為1.0 cm×0.6 cm，增強掃描輕度強化；肝膽脾未見異常，腹腔及腹膜后未見腫大淋巴結，考慮為AIP，胰腺腫脹較前減輕，胰周纖維條索減少（見圖1E～H）。患者入院時監測的末梢血空腹血糖為14.2 mmol/L，餐后2 h血糖為15.2～22.5 mmol/L，給予地特胰島素18 U/晚聯合門冬胰島素10 U/早、16 U/午、16 U/晚皮下注射。使用甲潑尼龍治療前空腹血糖為8～9 mmol/L，餐后2 h血糖為9～15 mmol/L，甲潑尼龍治療20 d后空腹血糖為5.4～6.4 mmol/L，餐后2 h血糖為9.0～10.0 mmol/L。患者使用甲潑尼龍半年后停藥。停藥后隨訪至今無腹痛、腹瀉、乏力癥狀，食欲正常。繼續采用胰島素治療糖尿病，血糖控制一般。

2 討論

根據AIP診斷標準國際共識，對AIP的診斷應從影像學檢查開始。如患者有典型的影像學征象，且有實驗室檢查或胰腺外受累證據，即可診斷為AIP，可行糖皮質激素治療。本例患者病史短，新近出現血糖異常，以DKA起病，同時伴腹痛、腹瀉，乏力明顯、食欲差、體質量明顯減輕；腹部CT有典型AIP的特點，即胰腺彌漫腫大，呈“臘腸樣”，有假包膜形成，胰管擴張不明顯，延遲強化；實驗室檢查提示炎癥指標升高，CA19-9、胰酶升高，血脂不高，IgG升高，自身抗體陰性，IgG4水平不高。因患者擔心超聲內鏡下胰腺穿刺風險，未獲得病理學證據。患者經糖皮質激素治療后胰腺腫脹明顯減輕，且從表1可以看出，使用糖皮質激素治療后患者的IgG水平、紅細胞沉降率、CRP、CA19-9及胰酶水平均恢復至參考范圍，因此支持AIP的臨床診斷。

2.1 AIP與糖尿病的關系 AIP男女均可發病，男性居多，多發生在50歲以上人群［3］。國外報道AIP病例數占同期慢性胰腺炎病例的4%～13%［4］，我國報道的比例為3.6%～9.7%［5］。AIP分為Ⅰ型和Ⅱ型，兩者不僅組織學特點不同，其臨床特點也存在差異。70%的Ⅰ型AIP患者合并糖尿病，34.3%患者的糖尿病發生在AIP之前，56.9%患者的糖尿病與AIP同時發生，8.8%患者的糖尿病發生于AIP之后［6］。糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病的病因可能與胰腺外分泌和內分泌的自身免疫損傷、細胞介導的自身免疫反應、患者本身攜帶HLA DRB1 0405/DQB1 0401 1型糖尿病高危表型有關［7］。另外，88%的AIP合并1型糖尿病患者存在淀粉酶α2A抗體，后者有助于評估1型糖尿病患者發生AIP的風險［8］。有學者認為AIP患者的糖尿病繼發于胰腺組織間質炎癥［9］，有研究提示在IgG4水平增高但無AIP的患者中血糖異常的比例增多，并提出IgG4相關性糖尿病的概念［10］。本例患者胰島相關抗體陰性，C肽水平相對低下，結合患者起病2個月前體檢空腹血糖輕度升高，體型肥胖，考慮患者在2型糖尿病基礎上因AIP導致血糖惡化。

2.2 DKA伴腹痛的鑒別 32%的AIP患者會出現腹痛的癥狀，7%～15%的患者伴有大便性狀改變、食欲減退、乏力、體質量下降［11］。DKA患者血清脂肪酶可顯著、非特異性升高，出現腹痛癥狀，這種情況下的腹痛可能與腹脹、腸梗阻有關，查體可發現患者腹部壓痛，但無反跳痛。除非有潛在腹部疾病，DKA相關腹痛通常經治療后能迅速緩解。暴發性1型糖尿病患者血清胰酶可顯著升高［12］，高脂血癥誘發的急性胰腺炎常合并DKA［13］。本例患者血脂不高，非暴發性1型糖尿病，外院已糾正DKA，患者仍覺腹部隱痛且胰酶明顯升高，這種情況下需要警惕患者可能存在潛在疾病。《中國高血糖危象診斷與治療指南》［14］指出對糖尿病腹痛患者需認真分析，因為腹痛既可以是DKA的結果，也可能是DKA的誘因（尤其是年輕患者），如果脫水和代謝性酸中毒糾正后腹痛仍不緩解，則需進一步檢查。

2.3 AIP的治療及預后 10%～25%的AIP患者可能不經治療即自行緩解，因此國際胰腺病學協會只將有癥狀的AIP納入治療［15-16］，此觀點與日本指南相同［16］。激素類藥物誘導緩解應使用潑尼松并以0.6～1.0 mg·kg-1·d-1為起始劑量，最小需要量為20 mg/d。通常每1～2周減5～10 mg/d，直至用藥量為20 mg/d，之后減5 mg/2周或40 mg/d持續4周，再之后減5 mg/周直至停藥，誘導緩解的療程應維持12周。本患者治療上使用甲潑尼龍，減量過程較指南緩慢，這種方案對于AIP預后的影響有待通過隨訪評估。

王娜等［2］對1例AIP患者治療前后的胰島功能進行了評估，提示胰島素絕對缺乏，糖皮質激素治療后胰島功能恢復不佳。MIYAZAWA等［17］觀察了37例 AIP合并糖尿病患者糖皮質激素治療后的血糖情況，發現15 例（40.5%）患者在診斷AIP前患糖尿病，17例（45.9%）患者為新發糖尿病，5例（13.5%）患者在糖皮質激素治療后出現了類固醇糖尿病。新發糖尿病患者較AIP之前已患糖尿病的患者經糖皮質激素治療后血糖更可能顯著改善（糖尿病改善比例為58.8%與13.3%，停用降糖藥比例為35.3%與0）。本例患者在陽泉市第一人民醫院糾正DKA，至中國人民解放軍空軍特色醫學中心后開始降糖治療。患者使用糖皮質激素后全天胰島素劑量未調整，但血糖控制較使用糖皮質激素前明顯改善。糖皮質激素治療能改善25%～45%的AIP合并糖尿病患者的臨床癥狀，但一般只有AIP早期患者才能經糖皮質激素治療改善血糖，晚期患者血糖改善不明顯［16］。

AIP又稱IgG4相關性胰腺炎。診斷IgG4相關疾病的血清IgG4切點是135 mg/dl，其靈敏度為90%、特異度為60%［18］。本例患者IgG水平輕度升高，IgG4不高，提示IgG4升高并不是診斷AIP的必要條件和充分條件。感染、結締組織疾病、免疫缺陷狀態均是IgG4升高的影響因素，但血清 IgG4 的測定對于評估疾病的治療反應及復發仍有一定臨床意義［19］。未經治療的AIP患者中有新發糖尿病 （OR=8.333，P=0.012）、多臟器受累者 （OR=35，P=0.006） 是復發的高風險人群［20］。血清IgG4水平≥550 mg/dl者傾向于AIP早期復發（P=0.127），但血清IgG水平≥1 800 mg/dl （P=0.724）、糖皮質激素維持劑量≥5 mg/d（P=0.452）與早期復發無關；2～3年內停用糖皮質激素治療患者相比持續使用糖皮質激素治療者復發更早（P=0.050、0.020）［17］。本例患者仍在隨訪中，預后情況有待進一步評估。

本例AIP患者的診治過程提示臨床醫生需要強化糖尿病分型診斷的意識，尤其是在腹痛癥狀持續、肝酶或胰酶持續升高的患者中，需明確其血糖升高的病因，可結合影像學、血清IgG4檢測以輔助AIP的確診；及時診斷和早期使用糖皮質激素有助于改善AIP合并糖尿病患者的預后。

作者貢獻：張妲負責文章的構思與設計、文獻檢索和論文撰寫，對文章整體負責；胡瑞海負責病歷資料收集與整理。

本文無利益沖突。