基于腸道菌群探討運動改善慢性便秘的可能機制

胡曉敏，葉佳美，王麗群，龐日朝，王文春，張安仁*

慢性便秘是臨床常見的胃腸道疾病，主要表型為排便困難、間隔時間長或排空不完全等，且病程至少為6個月［1］。中國慢性便秘的患病率為4.0%～10.0%，呈逐年上升趨勢，高齡、性別、飲食習慣、生活方式、精神心理壓力等均為其危險因素，并多見于腸道原發疾病、神經源性疾病和代謝性疾病等［2］。目前針對便秘患者的治療方法包括膳食纖維補充劑和瀉藥等，但47%的患者對當前的治療策略不滿意，主要原因為療效問題［3］。臨床研究顯示便秘患者伴有腸道菌群紊亂的表現，而無菌小鼠的腸蠕動減慢，表明腸道菌群在便秘中具有重要作用［4-5］。因此補充益生菌成為治療便秘的新方法。研究認為益生菌可以增加腸蠕動次數、自然排便頻率和糞便稠度等，有效緩解便秘癥狀［6］。然而也有研究發現益生菌對治療輕度慢性便秘無效，這可能與各試驗的指標評價方法、患者疾病嚴重程度和菌株特異性作用有關；糞菌移植用于慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）患者是安全的，具有改善STC患者癥狀的潛力［7］，但目前沒有強有力的證據支持將糞菌移植用于治療慢性便秘。因此尋找無創、有效的方法對治療慢性便秘至關重要。運動改善便秘的理論已被公眾認同，但人們對運動預防和治療便秘的機制知之甚少。當下多項研究表明運動可以調控腸道菌群，對機體發揮積極作用［8-14］。本文將通過回顧國內外文獻，探討運動調節腸道菌群是否能對便秘產生作用。

1 運動對便秘的調節作用

近年來隨著研究的深入，人類對運動產生的身體益處的分子機制有了進一步的認識。研究表明在視網膜神經節細胞受損后，運動能阻止大腦的神經營養因子流失，并維持視網膜神經元的功能［8］。在多種腫瘤小鼠模型中，運動通過動員和重分配自然殺傷細胞以抑制腫瘤生長［9］。此外，運動可能是改善慢性便秘患者癥狀的有效干預方式。日本一項學齡前兒童便秘調查發現，較高的體力活動與較低的便秘發生率顯著相關［10］，同時香港大學的研究指出便秘與中國青少年體育活動不足和久坐行為過多有關［11］。研究發現長期不運動是胃腸蠕動減少的危險因素，可以導致便秘并且影響藥物吸收、體質量增加及相關的代謝和心血管疾病，而有氧運動（如步行、騎自行車）等可改善胃腸動力，利于通便［12］。研究表明日常體育鍛煉雖會加速胃排空，而運動強度過高則會延遲胃排空，可能是由于H+的血液蓄積導致酸堿失衡引起的［13］。在18名體育專業女學生中發現中等強度運動組的胃泌素和胃動素水平較安靜組和高強度運動組高，同樣運動也引起雪橇犬的血清胃泌素增加［14］。胃腸激素的增加可促進機體消化，增強胃腸動力，有利于便秘的預防和治療。綜上，定期適度的運動可對胃腸道疾病（包括慢性便秘）產生有益作用，從而減輕癥狀，但高強度或長時間的耐力訓練會對胃腸道產生負面影響，進而加劇疾病嚴重程度［15］。

2 便秘患者腸道菌群紊亂

近年來多項研究指出腸道菌群與便秘的發生發展息息相關。KHALIF等［16］在便秘患者中發現雙歧桿菌和乳酸桿菌數量明顯減少，潛在致病菌和真菌增加，使用瀉劑后可使其菌群正常化。另一項國內研究中卻發現STC患者的雙歧桿菌數量明顯多于健康對照組，乳酸桿菌數量在兩組間差異無統計學意義，并且STC患者缺乏的主要菌種是普氏菌和羅氏桿菌，推測這種差異可能與地域性飲食習慣有關［17］。此外，在功能型便秘兒童中發現脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）、卵形擬桿菌（Bacteroides ovatus）、長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、副桿菌屬（Parabacteroides）數量增加，另枝菌屬（Alistipes finegoldii）數量減少［4］。

3 腸道菌群對慢性便秘的調控機制

3.1 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA） 研究者將接受了糞菌移植的STC患者的糞便微生物群移植到無菌小鼠，發現這些小鼠的顆粒頻率和水百分比較低，顆粒較小，胃腸傳輸時間延遲和結腸平滑肌自發收縮較弱，同時微生物代謝物測量表明丁酸水平明顯降低、乙酸或丙酸水平無顯著差異。補充丁酸鹽后，小鼠的顆粒頻率、水百分比和結腸收縮力均有所增加，表明腸道菌群可通過改變其衍生的代謝物影響腸蠕動，然而到底是何菌種影響了SCFA濃度并在便秘中發揮作用并未說明［18］。有研究表明，雙歧桿菌可增加SCFA濃度以緩解便秘，其具體機制是通過增加丁酸和丙酸含量，從而降低結腸pH值，較低的pH值會增強蠕動并減少結腸通過時間，最終改善便秘，并且治療后乳酸桿菌數量增高、梭菌屬數量降低［19］。此外，WANG等［20］發現膳食補充劑低聚糖可增加便秘小鼠糞便中的含水量，減少腸道運輸時間，調節腸道菌群的組成并提高糞便中SCFA的濃度。同樣有研究發現細菌產生的飽和長鏈脂肪酸也有助于促進大鼠的結腸運動、增加排便頻率［21］。綜上，調節菌群代謝物SCFA或是改善便秘的可行方法。SCFA是由腸道菌群代謝膳食纖維產生的物質，有報道顯示，不同結構組成的膳食纖維通過對腸道菌群的精確調節可直接影響SCFA的產量［22］，因此研究便秘、腸道菌群與SCFA時應充分關注飲食結構帶來的影響。

3.2 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT） 研究發現無菌小鼠的腸道運輸時間減慢，且與5-HT含量降低有關，將正常小鼠菌群移植給無菌小鼠后可加速腸道蠕動［5］。有報道顯示5-HT對腸道運動具有雙重活性［23］：其一，用餐后食物通過幽門括約肌到達十二指腸球部，當十二指腸球部達到臨界值時，5-HT會大量釋放，通過促進腸道運動將駐留食物推向遠端；其二，5-HT激活迷走神經反應性GPR65神經元以啟動腸-腦-胃回路，引起顯著阻滯的胃運動，減少新內容物進入十二指腸球部。腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cell，EC）是產生5-HT的主要來源，色氨酸羥化酶1（tryptophan hydroxylase 1，TPH1）是非神經元5-HT合成的限速酶［24］。研究表明，腸道菌群紊亂增加腸道血清素轉運蛋白的表達，重新攝取過量的5-HT，降低了小鼠腸道組織中的5-HT水平，促進慢性便秘的發展［25］。此外，便秘引起的菌群失調可通過減少腸杯狀細胞最終損害腸道屏障（主要與AKK菌的增多有關）。抑郁癥患者通常伴有便秘和腸道菌群改變，且有報道證實兩者均與5-HT有關。研究發現重度抑郁癥患者中存在一種TPH2突變體（TPH2-R441H），而TPH2是神經元5-HT合成的限速酶［26］。研究者創建了具有類似突變（TPH2-R439H）的小鼠，發現該小鼠腸神經元的5-HT水平明顯低于正常小鼠，其腸神經系統發育及相關胃腸道功能異常，同時胃腸道轉運和結直腸推進運動減慢，口服5-羥基色氨酸緩釋片可使TPH2-R439H小鼠的上述表型恢復正常，改善便秘。同樣有研究表明，應激誘導的腸道菌群變化參與抑郁癥的發生，并主要與色氨酸代謝中的5-HT途徑受損及海馬神經元中5-HT的合成利用不足有關［27］。上述研究表明腸道菌群能夠通過調節5-HT的產生進而控制便秘的發展。

3.3 其他因素 越來越多的研究證實腸道菌群和飲食已成為腸道運動的重要調節因素，其主要通過細菌代謝產物調節腸道生理活動（包括蠕動）。然而最近有研究發現，腸神經回路中的芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）可作為連接菌群等腸腔環境因素與腸神經功能輸出的生物傳感器，在調節腸道運動中發揮著重要作用［28］。大便頻率遺傳學研究證實AHR對排便次數具有積極影響［29］。AHR受宿主基因程序和腸道菌群的聯合管控，其在不同腸段中的表達水平與菌群載量一致。敲除AHR基因或過表達其負反饋調節因子細胞色素氧化酶P450（CYP）1A1可導致小鼠結腸蠕動減少，與微生物群耗竭小鼠的情況類似，增加抗生素處理小鼠的腸神經AHR水平，可部分恢復腸道運動功能［28］。此外，研究發現鼠李糖乳桿菌GG（LGG）可明顯增加小鼠排便頻率和回腸肌肉收縮，并減少腸道轉運時間，其信號傳導依賴于腸黏膜的黏附性、腸神經細胞內的氧化還原機制及LGG生成的甲酰肽受體 1［30］。

4 運動對腸道菌群的影響

人體腸道菌群對健康至關重要，其在宿主免疫、新陳代謝和營養穩態等方面發揮著作用，飲食、遺傳、年齡和生活習慣等因素均可影響腸道菌群的組成。在小鼠和人類研究中發現，體育鍛煉可以改變腸道菌群組成，對健康產生有益作用。研究證實，將運動訓練6周小鼠的腸道菌群定植于無菌小鼠后，其降低了化學結腸炎的反應，同時減少了結腸縮短和黏液消耗，改善了機體腸腔環境［31］。運動和久坐的大鼠微生物群組成明顯不同，自由輪轉運動組中異桿菌屬（Allobaculum spp.）和梭狀芽孢桿菌屬（Clostridiales）富集［32］。有研究證明輪轉運動可增加雙歧桿菌和乳桿菌屬數量，有效改變總體微生物組成并增加丁酸鹽濃度［33］。另一種運動模式——全身振動可以改變2型糖尿病小鼠的腸道菌群組成，使SCFA產生菌（擬桿菌屬和Alistipes菌屬）增多［34］。研究者對體型肥胖和瘦弱的普通受試者進行試驗，發現運動訓練可引起人體腸道菌群改變，增加產丁酸菌屬數量，如羅氏菌屬（Roseburia spp.）、毛螺菌屬（Lachnospira spp.）、糞桿菌屬（Faecalibacterium spp）、梭菌屬（Clostridiales spp.）等，但這種變化取決于體質指數，僅在體型瘦弱個體中發現SCFA濃度增加［35-36］。

專業運動員中腸道菌群的組成與普通人群有所差異。與健康受試者相比，橄欖球運動員的腸道菌群多樣性增強。運動員糞便中含有豐富的SCFA（包括丙酸鹽、丁酸鹽、醋酸鹽等），這可能與其飲食習慣有關，因為丙酸鹽、丁酸鹽的濃度分別與蛋白質和膳食纖維的攝入量密切相關［37］。此外，不同職業運動員的腸道菌群組成也不相同。PETERSEN等［38］發現自行車運動員的腸道菌群組成可分為3個分類學集群，即高水平普氏菌屬（Prevotella）、高水平擬桿菌屬（Bacteroides）、混合菌屬（擬桿菌屬、普氏菌屬、真桿菌屬、瘤胃菌屬、AKK菌屬），且分類學集群與運動員水平（職業或業余）無顯著相關性，但普氏菌屬的高水平與每周平均訓練時間相關，同時職業自行車運動員史氏甲烷短桿菌轉錄活性更高。最新研究顯示，馬拉松前后，運動員的腸道菌群組成變化很大，其中變化最大的就是——韋榮球菌，進一步分析發現，其豐度只與運動狀態相關而與其他個體情況無關［39］。然而，蔣興宇等［40］發現跑步人群中毛螺菌科和擬桿菌科的豐度顯著高于少動人群，普雷沃菌科和韋榮球菌科顯著低于少動人群。綜上表明，運動可以改變腸道菌群，并引起產丁酸菌屬、普氏菌屬、甲烷短桿菌屬和韋榮球菌等菌群改變，但由于研究對象、運動方式和強度、環境等不同而導致菌群豐度增加或降低的結果不一致，并且這些改變的菌群是否可以改善便秘，還有待進一步論證。

5 運動通過腸道菌群改善便秘的可能機制

大量研究表明運動、便秘和腸道菌群之間存在緊密的相互作用。日常運動訓練可以加速胃排空，增強胃腸蠕動，減少胃腸通過時間，減輕便秘癥狀。同時便秘患者腸道菌群的豐度和多樣性發生了變化，并通過菌群代謝物SCFA、5-HT及腸神經回路影響便秘的發生發展。已知運動可以改變腸道菌群的組成，那么運動是否能通過影響腸道菌群而改善便秘。其可能機制有：第一，運動可增加小鼠和人體的雙歧桿菌、乳桿菌屬、擬桿菌屬、羅氏菌屬、梭菌屬等產丁酸菌屬，以增加SCFA的濃度，而SCFA可增強糞便含水量和結腸收縮力，減少結腸通過時間。第二，梭狀芽孢桿菌產生的SCFA或次級膽汁酸可直接作用于EC，誘導TPH1的表達，促進結腸5-HT合成，增強腸道運動功能，而運動可增加梭狀芽孢桿菌屬的數量［18，41］。此外，5-HT的合成與代謝也受腸道菌群的直接調節，但目前尚不清楚哪些菌群可影響5-HT，以及運動是否能改變這些菌群。第三，腸道細胞表達的AHR可增強腸道運動功能，并與CYP1A1形成自動調節反饋回路，CYP1A1可代謝AHR配體，終止AHR信號傳導，同時CYP1A1的表達又依賴于AHR［28，42］。丁酸鹽已被證實能夠誘導AHR和CYP1A1表達，而丙酸鹽只能誘導AHR的表達［42］，因此運動可通過增加丁酸鹽和丙酸鹽的濃度以激活AHR和CYP1A1的表達，達到增加腸蠕動改善便秘的作用。然而丁酸和丙酸的作用并不相同，兩者含量的變化如何使AHR和CYP1A1的綜合作用指向有益處還需要進一步探索。第四，馬拉松運動員和奧運會賽艇運動員在運動前后變化最大的菌群是韋榮球菌屬，宏基因組學分析發現韋榮球菌屬將乳酸代謝為丙酸的甲基丙二酰輔酶A通路的基因豐度上升［39］。那么，是否可以尋找一類適合多數普通民眾的運動方式和運動強度以增加韋榮球菌屬，進而增強乳酸的代謝，減輕胃潴留；同時血清乳酸可穿過腸上皮屏障進入腸腔，通過增加腸道內丙酸的產生減少腸道通過時間并緩解便秘。第五，AKK菌是在腸黏液層穩定定植的腸道共生菌，被認為是下一代益生菌的候選之一，具有抵抗腸道炎癥、保護腸屏障和維持腸內穩態的作用，并可代謝SCFA，有利于治療便秘［43］。在自行車運動員的一個隊列中發現AKK菌數量增多，因此運動可能通過增加AKK菌的數量改善便秘，但并未在所有自行車運動員中發現，其他運動方式在人群中也未報道，還需更多研究證實［38］。此外，在移植便秘患者糞菌的小鼠中發現AKK菌增加，由于其可產生大量使黏液樣物質和腸黏蛋白降解的酶，致大便干燥，加劇便秘，因此臨床工作者需理性看待AKK菌對機體的作用，其有益或有害作用可能受多種因素的影響，無法單一認定某種細菌的功能［25］。

6 總結

綜上可知，運動訓練可能通過調節腸道菌群的組成及其代謝產物的變化而預防和治療便秘。然而停止6周運動訓練將逆轉運動引起的菌群變化，其腸道菌群組成的改變只是暫時的，并依賴于運動訓練的刺激，表明長期的運動訓練更可能維持對腸道菌群的影響［35］。在前驅糖尿病患者中，運動對胰島素敏感性和糖穩態的改善作用與腸道菌群及其代謝物密切相關，不同患者可能因此對運動存在差異性應答，某些人無法從中獲益［44］，推測運動對便秘的改善作用也可能存在這種情況，基于腸道菌群的個性化干預方式可能更利于便秘患者。因此，適度、長期、個性化的運動方式在便秘患者中更值得提倡，但尚缺乏大規模的數據來支撐這一理論。

在腸道菌群相關研究中，細菌的數量和活性，誰對各細菌間的相互作用及宿主與整體新陳代謝的作用更強，尚無法得到明確的答案，未來需依賴于多元組學、基因組學和代謝組學方法的相互印證、補充。此外，多數研究比較了疾病和健康狀況下腸道菌群的差異和某些相關性，但相關性不等于因果性，需要更嚴謹地應用多種方法進行因果驗證。故運動調控腸道菌群并以此改善便秘的機制還需充足的試驗證明。

作者貢獻：胡曉敏負責文章的構思與設計、論文撰寫；葉佳美負責文章的可行性分析；胡曉敏、葉佳美負責文獻/資料收集；王麗群負責文獻/資料整理、英文的修訂；龐日朝負責文章的質量控制及審校；王文春負責論文的修訂；張安仁對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。