sRAGE及RAGE在胃癌患者中的臨床意義分析

連 元 邱新平 王革麗 劉楠楠 楊 奇

胃癌發病率和死亡率都比較高，也是影響我國健康的重大常見疾病[1-2]。大多數病患者就診時已到了中晚期，使得該病患者的5年生存率一般不超過20%，為此需要有效與特異的生物標志物來早期發現胃癌以及評估患者的預后意義重大[3]。傳統的腫瘤標志物是輔助診斷胃癌的非侵入性檢查方法，但多數標志物的敏感性不高[4]。同時當前胃癌的具體發病機制還不明確，是多步驟、多基因、多階段參與的細胞遺傳性疾病，涉及到錯配修復基因突變、癌基因激活、抑癌基因失活等[5]。晚期糖基化終末產物受體(the Receptor of Advanced Glycation Endproducts,RAGE)是1種由400多個氨基酸組成的跨膜蛋白，也是啟動炎性和免疫反應的重要膜蛋白，在促進機體免疫調節、血管生成和心肌能量代謝等均發揮著重要的作用[6-7]。本文具體探討與分析了血清可溶性RAGE(serum RAGE，sRAGE)及RAGE在胃癌患者中的臨床意義，希望有助于是深入了解胃癌的發生發展機制。現總結報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2016年8月至2019年6月在我院手術切除的78例胃癌患者(胃癌組)與78例胃良性腫瘤患者(良性組)，納入標準：所有病例診斷均經術后病理證實；醫院倫理委員會批準了此次研究；患者術前均未行放化療及免疫治療；既往沒有進行其他損傷腸膜的手術史；首次進行手術治療。排除標準：臨床與病理資料缺乏者；標本資料無法進行病理分析者。

在78例胃癌患者中，男性40例，女性38例；年齡43～78歲，其中年齡≤60歲 35例，>60歲43例；腫瘤直徑≤5 cm 40例，>5 cm 38例；組織學分化程度：高分化22例，中分化28例，低分化28例；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期 50例，Ⅲ～Ⅳ期28例；漿膜浸潤30例；病理類型：腺癌70例，鱗癌8例。

在78例胃良性腫瘤患者中，男性39例，女性39例；年齡42～79歲，其中年齡≤60歲34例，>60歲44例。

1.2 RAGE表達檢測

取所有患者的胃癌組織標本，切除的組織標本經10%福爾馬林液固定后，制成4 μm切片，蒸餾水浸泡后抗原修復，滴加一抗RAGE(美國，1∶200稀釋)，室溫孵育60 min，滴加生物素標記的二抗(羊抗兔IgG)，室溫孵育10 min。P滴加鏈霉菌抗生物素一過氧化物酶溶液，室溫孵育10 min，采用DAB顯色，自來水沖洗，蘇木精復染，酒精脫水干燥，免疫結果由兩位有經驗的病理科醫師分別判讀，采用雙盲法進行陽性判斷，以兩者意見達到一致為標準，若有不一致請上級病理科醫生進行判定。

1.3 sRAGE表達檢測

取所有患者的空腹血液學樣本，低溫離心后分離上層血清，采用酶聯免疫法檢測sRAGE表達水平。

1.4 調查內容

調查所有患者的病歷與病理資料，記錄患者的性別、年齡、腫瘤直徑、分化程度、臨床分期、病理類型、漿膜浸潤情況。

1.5 統計方法

2 結果

2.1 sRAGE表達水平對比

胃癌組的sRAGE表達水平顯著高于良性組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組sRAGE表達水平對比

2.2 胃癌患者sRAGE表達水平與其臨床病理特征的相關性

在胃癌組中，sRAGE表達水平與患者年齡、性別、病理類型等無相關性(P>0.05)，與臨床分期、腫瘤直徑、漿膜浸潤、組織學分化程度等有顯著相關性(P<0.05)，見表2。

表2 胃癌患者組織中sRAGE表達與臨床病理特征的相關性

2.3 RAGE表達陽性率對比

胃癌組RAGE表達陽性率為83.3%，顯著高于良性組的20.5%(P<0.05)，見表3。

2.4 影響因素分析

以RAGE表達陽性率作為因變量，以胃癌患者的臨床分期、腫瘤直徑、漿膜浸潤、組織學分化程度作為自變量，logistic分析顯示臨床分期、腫瘤直徑、漿膜浸潤為影響患者RAGE表達陽性率的主要因素(P<0.05)，見表4。

表3 兩組RAGE表達陽性對比(例，%)

表4 影響胃癌患者RAGE表達陽性率的主要因素

3 討論

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，胃癌的總體預后隨著外科手術及輔助治療手段的不斷更新改進已經有了很大的改善。但是很多患者在術后容易發生復發與轉移，從而直接影響患者的預后[8]。常規診斷方法的準確性有限，使得胃癌患者容易漏診，為此尋找新的診斷方法與手段意義重大[9]。

RAGE由404個氨基酸組成，分別由細胞外段、跨膜段、細胞內段等組成，可參與生命過程中一系列重要的進程，包括早期胚胎發育、腫瘤發生發展和侵襲轉移、細胞增殖、細胞凋亡、細胞死亡、脂肪代謝等[10-11]。已有研究顯示RAGE表達水平在惡性腫瘤患者和正常人中不同，可作為診斷包括肺癌在內的多種疾病的標志物[12]。本研究顯示胃癌組的sRAGE表達水平顯著高于良性組；胃癌組的RAGE表達陽性率為83.3%，顯著高于良性組的20.5%，表明胃癌患者血液中sRAGE呈現高表達，組織中RAGE表達陽性率高。

胃癌是癌癥相關死亡率的重要惡性腫瘤。以手術為主的綜合治療使得早期胃癌患者的5年生存率在50%以上，因此及早發現胃癌可明顯減少胃癌的死亡率[13]。RAGE是免疫球蛋白超家族的一員，在單核細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等細胞的胞膜中均存在表達[14-15]。sRAGE是RAGE的內源分泌型，與RAGE相比缺少跨膜段，在炎癥相關疾病與免疫失調相關疾病中，可被當做一種可靠的炎性生物標記物[16-17]。 RAGE可促進釋放大量炎性因子TNF-α和IL-6等，參與到機體的炎性反應和免疫應答等過程中，也可能通過調節免疫應答作用在惡性腫瘤的發病機制中發揮重要作用[18-20]。本研究顯示在胃癌組中，sRAGE表達水平與患者的年齡、性別、病理類型等無相關性，與臨床分期、腫瘤直徑、漿膜浸潤、組織學分化程度等有顯著相關性；logistic分析顯示臨床分期、腫瘤直徑、漿膜浸潤為影響患者RAGE表達陽性率的主要因素，表明胃癌患者的臨床病理特征可影響sRAGE及RAGE表達水平。不過本研究也有一定的不足，sRAGE及RAGE對于胃癌的調控可能是多靶點和多方向的，本研究還有待進一步深入分析。

總之，胃癌患者血液中sRAGE呈現高表達，組織中RAGE表達陽性率高，與患者的臨床分期、腫瘤直徑、漿膜浸潤、組織學分化程度等顯著相關。