IL-33在非感染性肺部疾病中的研究進展

曹椏文 翟飛 翟成凱 李榮凱 趙樂

【摘要】 白介素-33（IL-33）作為IL-1家族中的一種細胞因子，它可以在組織受到損傷時，與特異性受體腫瘤發生抑制蛋白2（ST2）相結合，進而在免疫反應中發揮促炎及抗炎作用。近年來，IL-33的免疫功能已成為許多疾病的研究焦點，尤其在慢性阻塞性肺疾病、哮喘、特發性肺纖維化、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、肺癌等疾病中，均可發現IL-33水平顯著升高，但其具體作用機制卻不完全一致。因此，本研究通過總結IL-33對常見非感染性肺部疾病的相關影響，為IL-33在肺部疾病中的靶向治療提供臨床依據。

【關鍵詞】 白介素-33 腫瘤發生抑制蛋白2 慢性阻塞性肺疾病 哮喘 特發性肺纖維化 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 肺癌

Research Progress of IL-33 in Non-infectious Lung Diseases/CAO Yawen， ZHAI Fei， ZHAI Chengkai， LI Rongkai， ZHAO Le. //Medical Innovation of China， 2021， 18（35）： -188

[Abstract] Interleukin-33 （IL-33） as a cytokine in the IL-1 family， can bind to the suppression of tumorigenicity 2 （ST2） when the tissue is damaged， and then play a pro-inflammatory and anti-inflammatory role in the immune response. In recent years， the immune function of IL-33 has become the research focus of many diseases， especially in chronic obstructive pulmonary disease， asthma， idiopathic pulmonary fibrosis， obstructive sleep apnea syndrome， lung cancer and other diseases， it can be found that the level of IL-33 is significantly increased， but its specific mechanism is not completely consistent. Therefore， this study summarizes the effects of IL-33 on common non-infectious lung diseases in order to provide clinical basis for the targeted treatment of IL-33 in lung diseases.

[Key words] Interleukin-33 Suppression of tumorigenicity 2 Chronic obstructive pulmonary disease Asthma Idiopathic pulmonary fibrosis Obstructive sleep apnea syndrome Lung cancer

First-author’s address： Xinxiang Medical University， Xinxiang 453003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.35.045

白介素-33（IL-33）是IL-1家族中的一員，它作為一種警報素和細胞因子定位于細胞核中。在肺部，IL-33主要由上皮細胞、肺泡Ⅱ型上皮細胞、內皮細胞、肥大細胞和成纖維細胞分泌表達[1]。在過敏原、污染及香煙煙霧的刺激下，它與其受體腫瘤發生抑制蛋白2（ST2）結合，導致天然和適應性免疫細胞（包括嗜酸性粒細胞、ILC2s、肥大細胞、T細胞、自然殺傷T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和造血祖細胞）的活化、遷移和聚集，進而主要以激活IL-4、IL-5和IL-13等2型輔助性T細胞（Th2）發生2型免疫反應[2]。但近年來，已有研究證明IL-33在肺部疾病中還驅動Th1細胞發生1型免疫反應，進而發揮炎癥、組織動態平衡和修復的作用[3-5]。本文就IL-33/ST2在慢性阻塞性肺疾病、哮喘、特發性肺纖維化、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、肺癌等非感染性肺部疾病發病機制中的作用進行綜述。

1 IL-33概述

1.1 IL-33的分子結構及功能 IL-33于2003年首次被Baekkevold等[6]在人體組織中發現，因其在高內皮微靜脈中高度表達，所以被命名為高內皮微靜脈細胞核因子（nuclear factor from high endothelial venules，NF-HEV）。2005年Schmitz等[7]發現NF-HEV蛋白的羧基末端（112～270位氨基酸）與IL-1家族細胞因子具有同源性而被重新命名為IL-33并歸入IL-1家族。在人體中，IL-33的基因編碼含有8個外顯子，位于9號染色體（9p24）上，由干擾素刺激反應元件（ISRE）和啟動子區域的幾個γ干擾素激活位點（GAS）組成，通過轉錄翻譯形成相關蛋白[8]。IL-33蛋白含有270個氨基酸，它包含N端核結構域、中央結構域和C端IL-1樣細胞因子結構域[9]。其中N端結構域是一個高度保守的核定位序列（NLS），它包含染色質結合區（CBM、AA40-56）和NLS的核心（AA61-78）。IL-33的NLS在維持免疫穩態中起重要作用。IL-33的CBM與組蛋白H2A和H2B結合，進而在細胞核內聚集。當細胞壞死時，IL-33與組蛋白形成的復合體將被釋放并與細胞外ST2受體一起被激活。在沒有CBM的情況下，IL-33會迅速釋放到細胞外環境中，并導致機體內環境的平衡紊亂[10]。IL-33的中央結構域可以被肥大細胞及中性粒細胞所產生的酶直接加工為成熟的IL-33。IL-33的IL-1樣細胞因子結構域為典型的β-三葉草折疊，與IL-18高度相似，它含有一個與ST2結合的重要位點，可與靶細胞中ST2受體結合形成IL-33/ST2復合體，進而激活其下游細胞因子[11]。

1.2 IL-33受體的結構及信號傳導 IL-33通過異源二聚體IL-33受體發揮作用，該受體由一個ST2和一個IL-1R輔助蛋白（IL-1RAcP）分子組成。其中ST2經過選擇性啟動子剪接和ST2 mRNA的轉錄，產生了四種ST2蛋白亞型，分別為：跨膜長型ST2（ST2L）、分泌型ST2（sST2）、ST2變異體（ST2V）和ST2配體變異體（ST2LV），而人體中主要包含前三種，且以ST2L和sST2為主[12-13]。其中ST2L分子量為67 kDa，由三個連接的免疫球蛋白樣基序組成的胞外IgG樣結構域、跨膜結構域和細胞質Toll/IL-1受體結構域組成。它是一種典型Ⅰ型膜結合型受體，與靶細胞結合并在靶細胞內傳遞IL-33信號。當IL-33與ST2L結合，隨后與IL-1RAcP結合形成復合體。該復合體促進相關下游通路，特別是核因子κB（NF-κB）的轉錄和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，進而發揮促炎作用[12，14]。相比之下，sST2是通過mRNA選擇性剪接產生的糖基化蛋白，作為IL-33的誘餌受體被分泌到細胞外環境中，與IL-33競爭性結合來抑制IL-33誘導的免疫反應[12]。

2 IL-33在非感染性肺部疾病中的作用

2.1 IL-33與慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的、可預防和可治療的疾病，其特征是持續的呼吸道癥狀和氣流受限，這是由于氣道和/或肺泡異常造成的，通常是由于接觸大量有害顆粒或煙霧所致。香煙煙霧目前被認為是COPD的關鍵誘因[15]，通過香煙煙霧誘導的小鼠模型中，肺組織中IL-33和ST2均發現了升高[16]。XIA等[17]對COPD患者血清中IL-33與ST2水平進行檢測，發現其水平均高于健康對照組，這些均表明IL-33在COPD發病機制中起到一定的作用。既往認為COPD是一種以Th1為主的炎癥，但目前也存在以Th2為主的嗜酸性細胞炎癥，所以不同的COPD患者發病機制并不一定完全相同。在COPD嗜中性粒細胞表型中，當遇到香煙煙霧的刺激，IL-33可以激活p38MAPK通路增加肺上皮和內皮細胞IL-6和IL-8的釋放，接著誘導細胞因子風暴。使中性粒細胞涌入肺部導致組織損傷[18]。但Kim等[19]在COPD患者中發現，IL-33與血漿中嗜酸性細胞計數呈正相關。Tworek等[20]也發現患有COPD嗜酸性粒細胞炎癥患者的痰及血清中的IL-33均高于沒有嗜酸性粒細胞增多癥的患者，且患有COPD嗜酸性粒細胞炎癥患者的痰細胞中ST2 mRNA呈過度表達狀態。以上均表明IL-33可能直接參與了COPD嗜酸性粒細胞炎癥，但具體機制尚未得到明確的描述。

2.2 IL-33與支氣管哮喘 支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以慢性炎癥和氣道重塑所引起肺功能受損及氣道高反應性為特征的異質性疾病[21]。在大多數哮喘患者中表現出以氣道和血嗜酸性粒細胞增多、IgE水平升高的2型免疫性氣道炎癥。IL-33作為2型免疫誘導劑，它與哮喘之間存在相關性。在氣道炎癥方面，當氣道變應原刺激機體時，IL-33會與ST2充分結合，接著激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶，進而誘導Th2相關細胞因子維持慢性炎癥[22-23]。在另一方面，IL-33在體內的增加可以促進2型先天淋巴樣細胞（ILC2s）祖細胞從骨髓中遷移到肺中，進而擴大ILC2s細胞在肺部的數量。ILC2s細胞在IL-33刺激后，可激活大量產生Th2細胞因子的IL-5和IL-13，進而發揮2型炎癥作用[24]。此外有研究表明，IL-33誘導的ILC2s具有先天免疫記憶，與正常肺相比，長期暴露于過敏原的肺組織中ILC2s可獲得記憶T細胞的基因特征，并且在IL-33刺激下可產生更多的Th2細胞因子，可能這也是導致哮喘患者氣道高反應性的機制之一[25]。

在氣道重塑方面，IL-33可以直接激活細胞產生促纖維化因子和誘導炎癥因子參與纖維化的進程。在細胞損傷后可分泌出IL-33，激活Th2細胞產生促炎細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）和先天淋巴樣細胞（ILCs），其中Th2細胞產生促炎細胞因子負責聚集嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞，導致成纖維細胞分化為肌成纖維細胞和膠原沉積，進而可進一步促進氣道重塑[26]。而Zaiss等[27]發現在哮喘患中ILCSs可以激活雙調節蛋白大量表達，它不僅可以促進成纖維細胞中膠原的產生，還可以誘導上皮細胞的增殖和分化。因此，雙調蛋白既能促進感染或損傷后的組織修復，又能增加組織重塑和纖維化。

IL-33在哮喘發病機制中扮演著不可或缺的角色。Hansbro等[21]發現活檢樣本中IL-33及其受體ST2的表達水平高于健康人，且與疾病嚴重程度呈正相關。Mitchell等[28]發現過敏性和嗜酸性哮喘表型患者的血清IL-33水平高于非過敏性和非嗜酸性哮喘表型患者，并且在過敏性哮喘患者吸入性過敏原激發后，血液和痰中嗜酸性粒細胞上ST2的表達顯著上調。這些臨床試驗更加驗證了IL-33在哮喘中的作用，且為今后生物制劑的精準提供了相關理論支持。

2.3 IL-33與特發性肺纖維化 特發性肺纖維化（IPF）是一種病因不明、預后不佳的進展性纖維性肺部疾病[29]。有研究表明，IL-33在特發性肺纖維化中起著重要的作用[30]。在IPF患者支氣管肺泡灌洗液（BAL）及呼出氣冷凝物中IL-33 mRNA和蛋白水平較正常人群顯著升高[31-32]。在IPF的發病機制中，IL-4、IL-5、IL-13等Th2型細胞扮演著一定的角色。其中，IL-13對IPF成纖維細胞存在高反應性，它通過誘導肌成纖維細胞分化和刺激如膠原等細胞外基質成分的產生[4]。而IL-33可通過ST2軸誘導IL-13在內的Th2型細胞因子的激活。另一方面，在博萊霉素（BLM）誘導的小鼠肺損傷和纖維化模型中，可發現IL-33大量聚集，而減少ST2L或使用IL-33抗體可減緩肺纖維化進展。并且進一步的研究證明，BML可促進巨噬細胞產生IL-33，進而激活Th2細胞中IL-13的產生，間接誘導M2巨噬細胞的極化，加速肺纖維化的進程[4，33-34]。

因此，IL-33被認為是一種新的細胞因子，通過ST2和巨噬細胞依賴的方式招募和引導炎癥細胞功能，促進促纖維化細胞因子的產生，從而在肺纖維化的發生和發展中起到一定作用。

2.4 IL-33與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種以在睡眠期間出現周期性的上呼吸道完全阻塞（呼吸暫停）或部分阻塞（低通氣）超過10 s為特征的慢性肺部疾病[35]。最新的研究發現，OSAS與機體炎癥狀態具有一定的相關性，其患者存在最突出的炎癥介質包括IL-2、IL-4和IL-6[36]。而IL-33與ST2結合后可以促進IL-4等2型輔助性T細胞的產生[2]。且Sozer等[37]發現在OSAS的患者中IL-33與sST2的含量均高于對照組。這證明了IL-33在炎癥機制方面對OSAS存在一定的促進作用。在另一方面，OSAS患病率與肥胖程度具有一定相關性[38]。因為脂肪細胞可以促進IL-33的產生，并且IL-33也可以影響機體葡萄糖攝取、糖酵解和細胞胰島素敏感性的調節[39]。雖然當前的研究已證實IL-33對OSAS具有一定的影響，但其具體信號通路尚不清楚。

2.5 IL-33與肺癌 肺癌是癌癥死亡的主要原因，它分為不同的組織學亞型，包括腺癌、鱗狀癌、大細胞癌（通常稱為非小細胞肺癌，NSCLC）和小細胞肺癌[40]。目前有研究表明，IL-33被認為是一種致癌細胞因子，通過IL-33/ST2激活相關途徑促進結直腸癌和卵巢癌等癌細胞的轉移[41-42]。也有研究發現IL-33在促進Th2免疫的同時，也可以促進Th1/Th17及Treg細胞的生成[3-5]。而Th17和Treg細胞被認為是肺癌的新型免疫調節劑，其中Th17細胞可通過直接或間接激活促炎細胞因子來調節抗腫瘤免疫反應，另一方面，Treg細胞也可以在調節腫瘤細胞的整體免疫反應中發揮重要作用[43]。因此IL-33在肺癌中可能有著促癌和抗癌的雙重作用。在臨床試驗中，WANG等[44]發現患者癌組織中IL-33和ST2的表達均高于癌旁正常組織，且表達水平與臨床分期有關。然而，Akimoto等[45]發現與正常肺組織和細胞相比，IL-33和ST2在人肺癌組織和細胞中明顯下調，且IL-33表達也與肺癌的分期呈負相關。因此IL-33/ST2在肺癌中的潛在作用仍存在爭議，需要進一步研究IL-33與ST2對肺癌發生發展的影響。

綜上所述，IL-33作為一種警報蛋白，在慢性阻塞性肺疾病、哮喘、特發性肺纖維化、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、肺癌等常見非感染性肺部疾病的發生發展中起到一定的影響，但其對不同疾病的作用機制卻不完全相同。此外，在特發性肺纖維化、呼吸暫停綜合征及肺癌的發病機制中，IL-33的作用機制仍存在一定的爭議，今后應進一步去明確它在不同疾病中的信號通路，進而為靶向IL-33/ST2通路治療非感染性肺部疾病提供一定理論基礎。

參考文獻

[1] LI Q，HU Y，CHEN Y，et al.IL-33 induces production of autoantibody against autologous respiratory epithelial cells： a potential mechanism for the pathogenesis of COPD[J].Immunology，2019，157（2）：137-150.

[2] Donovan C，Bourke J E，Vlahos R.Targeting the IL-33/IL-13 Axis for Respiratory Viral Infections[J].Trends Pharmacol Sci，2016，37（4）：252-261.

[3] Andreone S，Gambardella A R，Mancini J，et al.Anti-Tumorigenic Activities of IL-33： A Mechanistic Insight[J].Front Immunol，2020，11：571593.

[4] Cayrol C，Girard J P.Interleukin-33 （IL-33）： A nuclear cytokine from the IL-1 family[J].Immunol Rev，2018，281（1）：154-168.

[5] Schmitt P，Girard J P，Cayrol C.Interleukin-33： from biology to potential treatments[J].Med Sci （Paris），2019，35（5）：440-451.

[6] Baekkevold E S，Roussigné M，Yamanaka T，et al.Molecular Characterization of NF-HEV， a Nuclear Factor Preferentially Expressed in Human High Endothelial Venules[J].The American Journal of Pathology，2003，163（1）：69-79.

[7] Schmitz J，Owyang A，Oldham E，et al.IL-33， an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines[J].Immunity，2005，23（5）：479-490.

[8] Tsuda H，Komine M，Tominaga S I，et al.Identification of the promoter region of human IL-33 responsive to induction by IFNγ[J].J Dermatol Sci，2017，85（2）：137-140.

[9] Drake L Y，Kita H.IL-33： biological properties， functions， and roles in airway disease[J].Immunol Rev，2017，278（1）：173-184.

[10] Travers J，Rochman M，Miracle C E，et al.Chromatin regulates IL-33 release and extracellular cytokine activity[J].Nat Commun，2018，9（1）：3244.

[11] Gunther S，Deredge D，Bowers A L，et al.IL-1 Family Cytokines Use Distinct Molecular Mechanisms to Signal through Their Shared Co-receptor[J].Immunity，2017，47（3）：510-523.

[12] Pascual-Figal D A，Januzzi J L.The Biology of ST2： The International ST2 Consensus Panel[J].Am J Cardiol，2015，115（7）：3B-7B.

[13] Zhao Y，De Los Santos F G，Wu Z，et al.An ST2-dependent role of bone marrow derived group 2 innate lymphoid cells in pulmonary fibrosis[J].J Pathol，2018，245（4）：399-409.

[14] Ernst O，Vayttaden S J，Fraser I D C.Measurement of NF-κB Activation in TLR-Activated Macrophages[J].Methods Mol Biol，2018，1714：67-78.

[15] Singh D，Agusti A，Anzueto A，et al.Global Strategy for the Diagnosis， Management， and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease： the GOLD science committee report 2019[J].Eur Respir J，2019，53（5）：1900164.

[16] Jones B，Donovan C，Liu G，et al.Animal models of COPD： What do they tell us？[J].Respirology，2017，22（1）：21-32.

[17] XIA J，ZHAO J，SHANG J，et al.Increased IL-33 expression in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2015，308（7）：L619-L627.

[18] SHANG J，ZHAO J，WU X，et al.Interleukin-33 promotes inflammatory cytokine production in chronic airway inflammation[J].Biochem Cell Biol，2015，93（4）：359-366.

[19] Kim S W，Rhee C K，Kim K U，et al.Factors associated with plasma IL-33 levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2017，12：395-402.

[20] Tworek D，Majewski S，Szewczyk K，et al.The association between airway eosinophilic inflammation and IL-33 in stable non-atopic COPD[J].Respir Res，2018，19（1）：108.

[21] Hansbro P M，Kim R Y，Starkey M R，et al.Mechanisms and treatments for severe， steroid-resistant allergic airway disease and asthma[J].Immunol Rev，2017，278（1）：41-62.

[22] Johansson K，McSorley H J.Interleukin-33 in the developing lung-Roles in asthma and infection[J].Pediatr Allergy Immunol，2019，30（5）：503-510.

[23] Magat J M，Thomas J L，Dumouchel J P，et al.Endogenous IL-33 and Its Autoamplification of IL-33/ST2 Pathway Play an Important Role in Asthma[J].J Immunol，2020，204（6）：1592-1597.

[24] Stier M T，Zhang J，Goleniewska K，et al.IL-33 promotes the egress of group 2 innate lymphoid cells from the bone marrow[J].

J Exp Med，2018，215（1）：263-281.

[25] Ordovas-Montanes J，Dwyer D F，Nyquist S K，et al.Allergic inflammatory memory in human respiratory epithelial progenitor cells[J].Nature，2018，560（7720）：649-654.

[26] Sj?berg L C，Nilsson A Z，Lei Y，et al.Interleukin 33 exacerbates antigen driven airway hyperresponsiveness， inflammation and remodeling in a mouse model of asthma[J].Sci Rep，2017，7（1）：4219.

[27] Zaiss D M W，Gause W C，Osborne L C，et al.Emerging functions of amphiregulin in orchestrating immunity， inflammation， and tissue repair[J].Immunity，2015，42（2）：216-226.

[28] Mitchell P D， Salter B M，Oliveria J P，et al.IL-33 and Its Receptor ST2 after Inhaled Allergen Challenge in Allergic Asthmatics[J].Int Arch Allergy Immunol，2018，176（2）：133-142.

[29] Yenibertiz D，Ozyurek B A.Idiopathic Pulmonary Fibrosis[M].2021.

[30] Kotsiou O S，Gourgoulianis K I，Zarogiannis S G.IL-33/ST2 Axis in Organ Fibrosis[J].Front Immunol，2018，9：2432.

[31] Lee J U，Chang H S，Lee H J，et al.Upregulation of interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin levels in the lungs of idiopathic pulmonary fibrosis[J].BMC Pulm Med，2017，17（1）：39.

[32] Majewski S，Tworek D，Szewczyk K，et al.Epithelial alarmin levels in exhaled breath condensate in patients with idiopathic pulmonary fibrosis： A pilot study[J].Clin Respir J，2019，13（10）：652-656.

[33] Li D，Guabiraba R，Besnard A G，et al.IL-33 promotes ST2-dependent lung fibrosis by the induction of alternatively activated macrophages and innate lymphoid cells in mice[J].J Allergy Clin Immunol，2014，134（6）：1422-1432.

[34] Shieh J M，Tseng H Y，Jung F，et al.Elevation of IL-6 and IL-33

Levels in Serum Associated with Lung Fibrosis and Skeletal Muscle Wasting in a Bleomycin-Induced Lung Injury Mouse Model[J].Mediators Inflamm，2019，2019：7947596.

[35] Kapur V K，Auckley D H，Chowdhuri S，et al.Clinical Practice Guideline for Diagnostic Testing for Adult Obstructive Sleep Apnea： An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline[J].J Clin Sleep Med，2017，13（3）：479-504.

[36] Maniaci A，Iannella G，Cocuzza S，et al.Oxidative Stress and Inflammation Biomarker Expression in Obstructive Sleep Apnea Patients[J].J Clin Med，2021，10（2）：277.

[37] Sozer V，Kutnu M，Atahan E，et al.Changes in inflammatory mediators as a result of intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome[J].Clin Respir J，2018，12（4）：1615-1622.

[38] Gottlieb D J，Punjabi N M.Diagnosis and Management of Obstructive Sleep Apnea： A Review[J].JAMA，2020，323（14）：1389-1400.

[39] LI W，LI Y，JIN J.The essential function of IL-33 in metabolic regulation[J].Acta Biochim Biophys Sin （Shanghai），2020，52（7）：768-775.

[40] Ruiz-Cordero R，Devine W P.Targeted Therapy and Checkpoint Immunotherapy in Lung Cancer[J].Surg Pathol Clin，2020，13（1）：17-33.

[41] Cui G，Qi H，Gundersen M D，et al.Dynamics of the IL-33/ST2 network in the progression of human colorectal adenoma to sporadic colorectal cancer[J].Cancer Immunol Immunother，2015，64（2）：181-190.

[42] Tong X，Barbour M，Hou K，et al.Interleukin-33 predicts poor prognosis and promotes ovarian cancer cell growth and metastasis through regulating ERK and JNK signaling pathways[J].Molecular Oncology，2016，10（1）：113-125.

[43] Casciaro M，Cardia R，Di Salvo E，et al.Interleukin-33 Involvement in Nonsmall Cell Lung Carcinomas： An Update[J].Biomolecules，2019，9（5）：203.

[44] WANG C，CHEN Z，BU X，et al.IL-33 signaling fuels outgrowth and metastasis of human lung cancer[J].Biochem Biophys Res Commun，2016，479（3）：461-468.

[45] Akimoto M，Hayashi J I，Nakae S，et al.Interleukin-33 enhances programmed oncosis of ST2L-positive low-metastatic cells in the tumour microenvironment of lung cancer[J/OL].Cell Death Dis，2016，7（1）：e2057.

（收稿日期：2021-03-29） （本文編輯：張爽）

1292501186372