Ⅲ～Ⅳ期口腔癌患者術后復發的危險因素及復發患者的預后分析

張澤君 南欣榮 閆星泉

口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)患者的預后受到眾多因素影響，盡管世界范圍內對口腔癌的診治水平已有較大提高，但OSCC患者的預后狀況卻未有顯著改善，腫瘤復發仍是導致患者死亡的重要原因[1，2]。OSCC患者術后可有較高的復發率，部分晚期、高風險的患者復發后經挽救性手術治療的5年總生存率低于10.0%[2～4]。本研究顯示臨床Ⅲ～Ⅳ期的OSCC患者通常病情較重，術后復發率較高且預后不佳。因此，研究影響這些患者術后復發的危險因素，了解復發患者的預后狀況對提高中晚期OSCC患者的個體化管理水平有重要意義。本研究通過回顧性研究分析影響Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術后復發的危險因素以及復發患者的預后狀況，以期為臨床提供參考。

對象與方法

1.研究對象：收集2012年1月～2018年6月山西醫科大學第一醫院口腔頜面外科診治的389例OSCC患者的病歷資料。納入標準：①原發腫瘤在口腔(不包括唇和口咽)，經病理檢查確診為鱗狀細胞癌；②臨床Ⅲ～Ⅳ期的患者；③接受以根治性手術為主、術后放化療為輔的綜合性治療；④臨床資料和隨訪資料完整。排除標準：①既往有嚴重基礎疾病者；②有其他惡性腫瘤病史者；③圍術期死亡者；④接受新輔助化療者。依據上述標準最終納入230例進行研究。

2.研究方法：收集復發患者和未復發患者的性別、年齡、pT分期、pN分期、病理分化、淋巴結比率、淋巴結外擴展、淋巴血管受侵和神經侵犯等臨床病理資料，應用統計學方法分析影響OSCC患者復發的危險因素和復發患者的預后。

3.復發標準：本研究將復發定義為患者在接受第1次規范手術治療后，至少4周以后在原位或頸部或原位+頸部或遠處的區域出現相同組織學來源的惡性腫瘤，原位(局部)復發、頸部轉移者通過體格檢查、輔助檢查(增強CT/MRI)和病理學檢查共同確診(局部非常晚期無手術機會者由體格檢查和輔助檢查確診)，遠處轉移者通過病史、臨床體征并結合PET/CT確診。依據上述標準共有106例患者確診復發。

4.TNM分期標準：依據2017年第8版美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)/國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control,UICC)口腔癌TNM分期標準并結合患者既往病理資料對所有患者進行分期。

5.治療方法：依據患者就診當年最新版美國國立綜合癌癥網口腔癌診治指南并結合筆者所在科室的治療經驗，230例OSCC患者均接受了以根治性手術為主、術后放化療為輔的治療方案。手術方案包括頜面頸聯合根治以及頜面頸聯合根治+同期帶蒂或游離皮瓣修復重建等方法，術后放化療者轉入筆者醫院放射治療科繼續治療。106例術后復發的患者有82例(77.36%)接受了挽救性手術治療，其余患者由于腫瘤侵犯頸內動脈或遠處轉移等原因無法手術，有15例(14.15%)接受了姑息性的放化療治療，9例(8.49%)無治療意圖而放棄治療。

6.隨訪時間和方法：本研究隨訪截止到2020年6月，隨訪時間24～102個月,中位隨訪時間為56個月。隨訪方式以電話、信件預約后患者門診復查，記錄體格檢查和輔助檢查結果，除27例失訪外其余患者均隨訪到明確的結局。

7.統計學方法：采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行統計分析，計數資料用例(百分率)[n(%)]表示。應用單因素和多因素Logistic回歸分析探討影響患者術后復發的危險因素，應用Kaplan-Meier法、Log-Rank檢驗和COX風險比例回歸模型對復發患者進行生存分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.患者的復發狀況分析：230例患者中有106例確診復發,總復發率為45.3%。其中原位復發45例(42.45%)，頸部轉移36例(33.96%)，同時出現原位復發和頸部轉移18例(16.98%)，遠處轉移7例(6.61%)。

2.影響患者復發的單因素分析:單因素Logistic回歸分析顯示，pN分期、病理分化、淋巴結比率和神經侵犯等因素在復發組和未復發組中的人數所占比例顯示,差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

3.影響患者復發的多因素分析：多因素Logistic回歸分析顯示，淋巴結比率和神經侵犯等因素在模型中的差異均有統計學意義[OR(95%CI)分別為3.012(1.113～8.148)和0.346(0.138～0.866)，P<0.05]，詳見表2。

表2 影響Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術后復發的因素分析(多因素分析)

4.復發患者的預后分析:復發患者1年、3年和5年總生存率分別為85.8%、39.6%和21.9%；復發和未復發患者的3年、5年生存率顯示出較大差異(3年生存率39.6% vs 92.8%，5年生存率21.9% vs 82.6%，P<0.05)，詳見圖1。單因素生存分析顯示，pN分期和神經侵犯對復發患者的生存率產生影響，差異有統計學意義(P<0.05)；COX多因素生存分析顯示，pN分期和神經侵犯在模型中的差異有統計學意義[HR(95%CI)分別為1.229(0.996～1.517)和0.490(0.266～0.901)，P<0.05]，詳見表3。

圖1 復發和未復發患者生存率的比較

表3 復發患者的預后分析(單因素和多因素生存分析)

討 論

腫瘤復發仍是影響口腔鱗狀細胞癌患者預后的主要原因，Tam等[2]研究顯示，293例OSCC患者初次手術后有59例(20%)出現復發。研究顯示，OSCC患者術后總復發率在21.0%～39.8%[3～7]。還有研究者報道OSCC患者術后局部復發率為16.0%～64.9%，頸部轉移率為25.1%～41.4%[8～10]。研究顯示，挽救性手術是治療晚期OSCC患者的有效方案[11，12]。本研究中這些中晚期OSCC患者復發后盡可能地接受了挽救性手術治療，結果仍顯示出較低的遠期生存率(5年OSR為21.9%)。而相關研究顯示，OSCC患者復發后的5年生存率為31.8%～43.0%[2，4，8，9]。上述研究的對象多是臨床Ⅰ～Ⅳ期的患者，由于各醫療機構對腫瘤的診療水平和個體化管理水平不同，OSCC患者術后復發率和復發后的生存率顯示出較大差異。本研究觀察了臨床Ⅲ～Ⅳ期的OSCC患者，這些患者的術后復發率和復發后的生存率都較相關研究表現出不佳的水平，但這樣的數據符合中晚期OSCC患者復發率高、預后不良的臨床特征。

尋找并預測影響Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術后復發的危險因素對提高患者的個體化管理水平、改善患者的預后狀況有重要意義。本研究發現，pN分期、病理分化、淋巴結比率(lymph node ratio, LNR)和神經侵犯(perineural invasion,PNI)是影響Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術后復發的危險因素(P<0.05)。同時LNR和PNI還是影響患者術后復發的獨立危險因素(P<0.05)，LNR≥0.07的患者術后復發風險是LNR<0.07患者的3.012倍，而PNI陽性患者術后復發風險是陰性患者的0.346倍。研究顯示，將0.07作為LNR的cut-off值可以很好地反映口腔癌患者的預后狀況，因此LNR≥0.07在本研究中意味著患者頸部存在多個轉移淋巴結[13]。筆者在臨床觀察到中晚期OSCC患者頸部存在多個陽性淋巴結時其術后復發率大大增加且預后不良，因此本研究認為該特征與pN分期比較是一個預測Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術后復發更有力的因素。同時，筆者觀察到PNI的出現是中晚期OSCC惡性程度較高的一個臨床表現，相關研究亦顯示LNR和PNI是影響OSCC患者術后復發的重要原因之一[10，14]。還有研究顯示，手術切緣、飲酒、NS為差異無統計學意義，COX模型中的因素均滿足PH假定檢驗(pT分期對腫瘤患者的預后有重要臨床意義，遂將其強制納入模型)pT分期、pN分期、分化程度、淋巴結外擴展、切除淋巴結數與陽性淋巴結數、新輔助化療、淋巴血管受侵及橫紋肌侵犯等因素均與OSCC患者術后復發密切相關(P<0.05)[3～5，9，14～17]。由于本研究為單中心、小樣本量的研究，故在臨床上不可忽視上述其他因素對OSCC患者術后復發的重要影響[1]。

由于Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者復發后的生存率較低，因此尋找并預測影響復發患者預后的危險因素同樣有重要的臨床意義。本研究顯示，pN分期和PNI是影響復發患者預后的危險因素(P<0.05)。同時，pN分期和PNI還是影響復發患者預后的獨立危險因素(P<0.05)，即復發患者的pN分期提高時其死亡風險增加1.229倍，PNI陽性患者的死亡風險較陰性患者增加0.490倍。Weckx等[13]對159例OSCC復發患者的生存分析研究顯示，pT分期、pN分期、病理分級、淋巴結外擴展、淋巴結比率等因素均是影響復發患者預后的危險因素(P<0.05)，該研究同樣包含了臨床Ⅰ～Ⅳ期的患者。與上述研究比較，本研究將研究對象限定為Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者，從而獲得了不盡相同的研究結果。基于這樣的統計學分析結果，本研究認為初次手術時pN分期越高、PNI陽性的患者復發后預后不良，對于這些患者應該采取更加積極、徹底的治療方案以改善其預后。

本研究發現，PNI同時對Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術后復發和復發患者的預后產生影響(P<0.05)。PNI是指腫瘤侵犯神經鞘3層結構中的任意1層或腫瘤包繞神經周圍，且最少累積神經束周徑的33%[18]。研究顯示，神經侵犯是頭頸鱗狀細胞癌常見且隱蔽的擴散方式，并可對OSCC患者的轉移、復發和預后造成重要影響，PNI陽性患者的手術治療應追溯神經走行的路徑擴大切除直至獲得陰性切緣，并應接受頸淋巴清掃和術后輔助治療[19，20]。林承重等[21]研究也顯示PNI陽性舌癌患者的頸部轉移率較高且預后較差。上述研究提示PNI對中晚期口腔癌患者的結局有重要影響，臨床需重點關注。

綜上所述，本研究有針對性地研究了影響中晚期OSCC患者術后復發的危險因素和復發患者的預后狀況。本研究存在部分患者隨訪時間較短的缺陷，但這仍在一定程度上反映出Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者術后復發率較高、生存率較低的特點。同時LNR和PNI是影響患者術后復發的不良特征，而pN分期和PNI與復發患者的預后密切相關。