不同性別原發性醛固酮增多癥患者腹主動脈鈣化情況及其危險因素分析

提拉柯孜·圖爾蓀 駱 秦 李南方

原發性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是一種醛固酮分泌過量、腎素活性受抑制、伴或不伴低血鉀為主要特征的內分泌性高血壓。隨著診斷技術的不斷提高，PA的檢出率也越來越高。據報道，PA在高血壓總人群的比例約5%～15%，而在難治性高血壓患者中的比例可高達14%～21%[1，2]。既往研究表明，PA除了引起不同程度的高血壓及低血鉀外，由其分泌的過量醛固酮引起血管舒縮功能異常、分泌骨化相關蛋白，通過基因與非基因途徑誘導血管纖維化、鈣化，進而增加靶器官損害、心腦血管疾病發生率和病死率。腹主動脈鈣化(abdominal aortic calcification, AAC)作為心血管病危險因素，一旦發生則不可逆轉，進展迅速，難以治療[3]。Mitchell等[4]研究顯示，男性與女性在心血管病的病因、發病機制、臨床表現、預后均存在差異。最近有研究報道，不同性別PA患者對靶器官損害及預后也存在明顯差異[5]。然而，不同性別PA患者AAC是否存在差異并不明確，因此本研究旨在觀察不同性別PA患者AAC情況，并探討其相關危險因素。

對象與方法

1.研究對象：本研究通過隨機選取2017年1～12月在新疆維吾爾自治區人民醫院高血壓科住院確診的132例PA患者，其中男女性各66例。

2.PA的篩查及診斷標準：PA的篩查及診斷標準嚴格遵照指南要求，即醛固酮腎素比值(aldosterone to renin ratio, ARR)≥20{(ng/dl)/[ng/(dl·h)]}，同時滿足坐位血漿醛固酮濃度(plasm aldosterone concentration, PAC)≥12ng/dl，則判斷為篩查陽性[1]。凡篩查陽性的患者進一步行靜脈鹽水負荷試驗作為確診試驗，鹽水負荷后PAC>10ng/dl確診為PA，<5ng/dl排除PA，5～10ng/dl為待確定PA，結合其臨床特點診斷是否為PA。在進行ARR測量之前要求患者至少4周停用影響PAC、血漿腎素活性(plasm renin activity, PRA)的藥物。

3.排除標準：入選對象排除腎實質性高血壓，庫欣綜合征，嗜鉻細胞瘤，肝腎功能不全，原發性甲狀旁腺功能亢進，近3個月內有心、腦血管意外患者，近期補充鈣、維生素D患者，近期有創傷、手術等應激性事件，精神病等患者。

4.檢測方法：血漿醛固酮試劑盒購自美國Beckman公司，批內、批間變異系數分別<4.5%和<9.8%。腎素試劑盒購自北京北方生物技術研究所，批內、批間變異系數分別<10%和<15%。血漿PTH水平通過電化學發光免疫測定法(瑞士Roche公司)測定，批內和批間變異系數值分別為4.2%～5.7%和6.3%～8.8%。血生化指標包括血鈣、血磷、總膽固醇、甘油三酯等在筆者醫院檢驗中心由同批次專人使用美國雅培公司C800型全自動生化分析儀測定。

5.腹主動脈鈣化測量方法：所有患者均行腎上腺CT平掃以評估腹部主動脈斑塊。斑塊面積(面積≥1mm2，密度>130Hu)分類為鈣化斑塊。所有成像過程均在相同的設備上使用相同的參數完成。具體方法是將腎上腺CT平掃圖像聚焦在左腎動脈，以左腎動脈為主每隔3mm掃描上下5個平面共10個平面，每個平面等分12個扇區，計算每個平面的鈣化扇區數作為鈣化分數。具體計算公式如下：ACI(%)=(總的鈣化扇區)/(12×10)×100%[6],詳見圖1。

圖1 腹主動脈鈣化測量方法

結 果

1.一般資料：本研究納入男性、女性兩組，每組各66例PA患者。男性PA患者組BMI、高血壓病程、吸煙史、飲酒史、甘油三酯、25OHD水平高于女性PA患者組，然而血磷更低于女性PA患者組(P<0.05)，詳見表1。

表1 不同性別PA患者臨床基本資料

2.不同性別PA患者腹主動脈鈣化情況：兩組患者腹主動脈鈣化發生率，在男性PA患者中，32例患者存在腹主動脈鈣化，然而女性PA患者中有19例發生腹主動脈鈣化，所以與女性PA患者比較，男性PA患者AAC發生率更高(48.48% vs 28.78%，P=0.020)。兩組患者腹主動脈鈣化程度，兩組間ACI(AAC嚴重程度)比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見圖2。

圖2 不同性別PA患者腹主動脈鈣化發生率(A)及嚴重程度(B)

3.二分類逐步Logistic回歸分析PA總人群影響AAC的因素：以是否發生AAC為因變量，以性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病程、BMI、PAC、PTH、血鈣、血磷、甘油三酯、25OHD為自變量，對總PA人群(n=132)進行二分類逐步Logistic回歸分析，結果顯示性別、年齡、高血壓病程、PAC和PTH是AAC的危險因素，詳見表2。不同性別PA患者AAC的危險因素分析：調整吸煙史、飲酒史、高血壓病程、BMI、血磷、甘油三酯以及25OHD后分別對男性、女性兩組PA患者進行二分類Logistic回歸分析，男性PA患者組年齡、PAC是AAC增加的危險因素(P<0.05)。女性PA患者組年齡、PTH是AAC增加的危險因素(P<0.05)，除年齡外，PAC和PTH分別是男性PA和女性PA患者AAC增加的危險因素，詳見表3。

表2 二分類逐步Logistic回歸分析總PA人群影響AAC的因素(n=132)

表3 二分類Logistic回歸分析男性、女性PA患者各組影響AAC的因素

討 論

研究顯示，男性與女性患者在疾病的發生率、臨床表現、藥物治療及預后等方面比較，差異均有統計學意義。男性患者隨年齡的增長冠狀動脈鈣化發生率也增高，女性患者則不然。年齡<60歲的女性鈣化發生率相比男性低，但當女性年齡≥60歲時其鈣化發生率明顯增高甚至超過男性，這可能與女性絕經后骨量丟失密切相關，提示骨量丟失(低骨密度)是心血管鈣化的獨立危險因素[7，8]。最新研究表明，PA患者鈣化發生率是原發性高血壓患者的2倍[9]。因此，探討不同性別PA患者血管鈣化也許對PA診治及心血管疾病的防治提供新的方向。

本研究對不同性別PA患者AAC發生情況及其危險因素進行分析，結果顯示，男性PA患者AAC發生率高于女性PA患者組。男性PA組患者中AAC的發生與年齡、PAC有關，而女性PA患者組中AAC發生與年齡、PTH有關，提示不同性別PA患者AAC發生的危險因素是不同的。

基于男性PA患者AAC發生率高于女性PA組患者的原因，臨床流行病學研究表明，鈣化是一種性別傾向性疾病[10]。Michos等[11]研究表明,女性雌激素具有保護血管的作用，所以女性一般在40歲(絕經)以后才發生血管鈣化，且相比男性約晚10年。王楠等[12]研究也表明，在同等年齡、血壓水平、醛固酮水平及血鉀水平下，相比女性PA患者而言，男性PA患者更易出現腎臟及血管損傷以及心腦血管疾病。此外，本研究中男性PA患者BMI、高血壓病程、總膽固醇均高于女性PA患者，而這些因素已被證實為促進血管鈣化的重要危險因素，所以男性PA患者AAC高于女性。

本研究顯示，在男性PA患者中PAC水平比女性PA患者高，并且是AAC增加的危險因素。同樣，先前研究也顯示男性PA患者PAC水平比女性高[13]。首先，在同樣鈉攝入狀態下，男性對內源性血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)較女性敏感，而腎上腺皮質細胞對內源性AngⅡ的敏感度較高，因此在男性PA患者中醛固酮水平較女性高[14]。其次，雌激素會降低血漿腎素活性，血管緊張素轉換酶(ACE)活性，抑制醛固酮生成，反而雄激素可增加腎素和ACE活性。再次，雌激素還可抑制ACTH分泌，血漿ACTH水平可刺激醛固酮分泌[15]。這些因素共同導致男性PA患者PAC水平升高。基于PAC為什么是影響AAC的危險因素，先前研究已證實過量的醛固酮通過多種機制包括鈣磷代謝失衡、氧化應激、炎性反應及細胞凋亡途徑引起內皮功能障礙，進而導致血管鈣化[16]。

本研究還發現，女性PA患者中PTH是AAC增加的危險因素。近年來有研究報道PA患者PTH水平相比原發性高血壓高[17]。Maniero等[18]也研究發現，PA引發甲狀旁腺功能亢進病例數比原發性高血壓高出31%。眾所周知，甲狀旁腺功能亢進多發于女性，男女性別比例約為1∶2，而甲狀旁腺功能亢進以PTH分泌增多為特征。增多的PTH持續刺激骨吸收，從而釋放鈣和磷，不僅導致骨和電解質代謝紊亂相關的疾病，還可導致血管的鈣化及心臟的損害等一系列并發癥的發生[19]。近年來研究顯示，年輕的女性患者較老年女性更易患腎上腺腺瘤，而腎上腺腺瘤上PTH相關受體(PTH1R)表達比較豐富。PTH-PTH1R刺激PA中醛固酮的生物合成和鈣代謝異常，進而導致血管鈣化[20]。

本研究也存在一定的局限性，首先，研究中納入的男性、女性兩組PA患者例數較少，未能發現其他血管鈣化指標(如血鈣、血磷、高血壓病程、維生素D等)與AAC的關系，尚需擴大樣本量進一步驗證筆者的研究結果。其次，本研究為橫斷面研究，若能進一步觀察治療后的AAC情況，或許對未來PA治療有一定的指導意義，所以有待于進一步開展跟蹤隨訪及深入研究。