2型糖尿病患者體內胰島素樣生長因子1與甲狀腺結節的相關性研究

李小勤 崔 凡 錢增堃 朱文娟 茆 政 周敬敬

根據2017年國際糖尿病聯合會(IDF)的數據，全球約4.25億成年人患有糖尿病，隨著現代超聲設備分辨率的提高，糖尿病患者合并甲狀腺結節越來越常見。據統計，T2DM患者的甲狀腺結節合并患病率為60%，與非糖尿病患者比較，患有T2DM的患者發生甲狀腺結節的可能性要高將近兩倍[1]。在糖耐量異常狀態下，尤其是在T2DM患者中，甲狀腺結節患病率較高的相關機制尚不明確。本研究旨在探討T2DM患者體內IGF-1與甲狀腺結節的相關性研究，有利于確定用于改良2型糖尿病的治療方法和甲狀腺結節的二級預防，對今后評估和治療T2DM合并甲狀腺結節具有重要的臨床應用價值。

對象與方法

1.研究對象：選取2019年7月～2020年7月于筆者醫院內分泌科就診的2型糖尿病患者100例。納入標準：①符合2014年美國糖尿病學會(ADA)提出的T2DM診斷標準；②甲狀腺結節TI-RADS(thyroid imaging reporting and data system)參照Na等[2]提出的分級診斷標準。排除標準：①診斷患有1型糖尿病或患有T2DM的急性并發癥；②懷孕或哺乳期婦女的受試者；③患有甲狀腺疾病史，服用藥物影響葡萄糖代謝和甲狀腺功能；④診斷為血液系統、免疫系統疾病或嚴重感染性疾病；⑤確診為惡性腫瘤患者。本研究經筆者醫院醫學倫理學委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

2.方法：兩組研究對象患者入院時均測量身高、體重、腰圍，并計算體重指數[body mass index，BMI，BMI=體重(kg)/身高(m)2]，禁食12h以上，均于次日早晨肘靜脈采集靜脈血5ml，放置30min后，以3000r/min轉速離心10min分離血清待檢測總甘油三酯(TG)、FPG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，同時用二甲苯存儲24h尿液，測量尿總量并檢測尿微量白蛋白，計算24h尿微量白蛋白(MA)，以上生化項目檢測均采用西門子生化流水線分析儀，試劑采用北京利德曼生化股份有限公司，其中MA通過免疫比濁法，UA采用尿酸酶法，HDL-C采用直接-選擇抑制法，TG采用GPO-PAP法，FPG利用己糖激酶法；同時采用西門子ADVIA Centaur XP全自動分析儀通過化學發光法檢測TSH、FT4、FT3、FINS、空腹C肽5項指標，IGF-1和IGFBP-3采用西門子IMM2000通過化學發光法檢測，HbA1c利用離子交換高效液相色譜法(HPLC)分析。本研究使用2型糖尿病穩態模式評估法計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。

結 果

1.兩組患者基本指標比較：單純T2DM組與觀察組比較，患者年齡、BMI、IGFBP-3、HbA1c、FT3、FT4、CHOL、TG、空腹C肽、LDL-C、HDL-C，差異均無統計學意義(P均>0.05)；觀察組患者FINS、HOMA-IR、FPG、TSH、IGF-1水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)，觀察組患者MA、UA水平低于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)，詳見表1。

表1 對照組與觀察組患者一般資料比較

2.IGF-1 與各指標的Pearson相關性分析：血清IGF-1水平與空腹C肽、HbA1c、FT3、FT4、MA、HDL-C、LDL-C水平均無線性相關(P>0.05)；IGF-1 與年齡、BMI均呈負相關(r值分別為-0.481、-0.103)，與FINS、IGFBP-3、HOMA-IR、TSH、FPG、UA、CHOL、TG 均 呈 正 相 關(r值分別為0.068、0.697、0.553、0.069、0.083、0.537、0.307、0.358，P<0.05，表2)。

表2 IGF-1與相關項目的相關性分析

3.T2DM 合并甲狀腺結節的影響因素的非條件二分類Logistic回歸分析：以 T2DM 是否合并甲狀腺結節(賦值：是=1，否=0)為因變量，以性別(賦值：男性=1，女性=2)、年齡、BMI、IGF-1、FINS、IGFBP-3、HOMA-IR、TSH、空腹GLU、UA、CHOL、TG為自變量，進行非條件二分類Logistic回歸分析，HOMA-IR、IGF-1、FINS、TSH、FPG是 T2DM 合并甲狀腺結節的影響因素(P<0.05，表3)。

表3 T2DM合并甲狀腺結節的影響因素的非條件二分類Logistic回歸分析

討 論

糖尿病和甲狀腺疾病是內分泌系統中兩種最常見的病理狀態，常高頻率共存。甲狀腺結節是最常見的甲狀腺良性疾病之一，影響甲狀腺腫和結節形成的病因是多方面的。Duntas等[3]研究發現，甲狀腺激素與胰島素抵抗(IR)呈正相關。Zhang等[4]研究顯示，在IR患者中觀察到甲狀腺結節增大，IR與甲狀腺形態變化密切相關。這些發現提出了一個問題，即IR引起的T2DM是否會影響甲狀腺結節的形成。有相關實驗表明糖尿病前期和糖尿病患者的甲狀腺腫大和甲狀腺結節形成的風險增加，但是T2DM與甲狀腺結節之間直接和間接作用機制很復雜，所以至今其相互作用機制仍不明確[5]。

本研究結果顯示，與單純的T2DM患者比較，T2DM合并甲狀腺結節患者具有較高的IGF-1、FINS、TSH、HOMA-IR、空腹GLU水平，說明這些指標可能與T2DM中甲狀腺結節的形成有關。有研究顯示，胰島素抵抗和高胰島素血癥導致甲狀腺組織增生，結節性甲狀腺疾病的發生率增加，甲狀腺腫大[6，7]。Ayturk等[8]研究發現，高胰島素血癥和晚期糖基化終產物可能與甲狀腺結節的發病有關，IR可能是T2DM和甲狀腺結節之間的主要聯系。研究表明，IR和甲狀腺腫與甲狀腺結節之間關系密切。作為IR的最終結果，T2DM是甲狀腺結節致病過程中的關鍵因素。另一方面，血清胰島素水平升高會導致IGF-1水平升高。Blancquaert等[9]研究表明，胰島素和IGF-1可以誘導甲狀腺增殖。胰島素/IGF-1信號通路調節甲狀腺基因表達的調節，可能是甲狀腺細胞增殖和分化的主要因素[10]。TSH是甲狀腺細胞生長和分化的重要調節劑[11]。Peters等[12]研究發現，T2DM患者的TSH水平高于非糖尿病患者，血清TSH與高糖血癥和胰島素抵抗呈正相關，這與本研究發現相似，可能是TSH直接影響代謝參數并在肝葡萄糖代謝中起著重要作用，對體內和體外的肝葡萄糖產生具有刺激作用。

本研究結果發現，IGF-1與FINS、HOMA-IR、TSH、FPG、UA、CHOL、TG均呈正相關，說明IGF-1與高胰島素血癥、胰島素抵抗、高血糖癥、血脂紊亂等胰島素抵抗綜合征密切相關。Kimura等[13]研究也證實了IGF-1與胰島素或TSH協同刺激多種培養的甲狀腺細胞系的細胞周期進程和增殖。甲狀腺細胞周期的進展取決于TSH和胰島素/IGF-1的聯合活性，所有這些都起著促有絲分裂因子的作用[14]。

IGF-1是甲狀腺生長因子，Kan 等[15]研究表明，肢端肥大癥患者的IGF-1水平與甲狀腺體積(TV)之間呈相關性，IGF-1可能導致肢端肥大癥患者的甲狀腺結節體積增加。此外，相關研究證實，與正常人比較，不同的組織學類型的甲狀腺癌中，IGF-1和IGF-BP3水平呈更高的趨勢[16]。Inoue等[17]和Blanc等[18]研究表明，胰島素和(或)空腹葡萄糖增加可能會通過影響細胞能量代謝而導致甲狀腺細胞增殖，這可能導致T2DM的甲狀腺結節形成和甲狀腺組織生長。另外，在嚙齒動物中的研究表明，高葡萄糖水平會增強甲狀腺氧化應激酶，這種酶與細胞增殖速率升高有關[19]。總之，較高的循環葡萄糖水平、升高的胰島素/IGF-1水平和升高的TSH水平可能都與T2DM中甲狀腺結節的形成有關，這與本研究結果HOMA-IR、IGF-1、FINS、TSH、FPG是T2DM 合并甲狀腺結節的影響因素存在一致性。

在正常生理條件下，IGF-1是人體多種細胞生長促進因子，2型糖尿病患者體內的IGF-1含量高，在其作用下甲狀腺細胞顯示呈增長趨勢，導致甲狀腺結節的發生率更高。并且胰島素和胰島素樣生長因子1具有同源性，兩者均可激活甲狀腺細胞上的IGF-1受體[20]。Vella 等[21]研究顯示，高水平的胰島素和胰島素樣生長因子1同時作用于甲狀腺，不但刺激甲狀腺細胞生長，而且會導致甲狀腺結節癌變。

綜上所述，T2DM中甲狀腺結節的患病主要因素可能是胰島素抵抗，IR的發生會導致IGF-1相應的上升，間接導致多項參考指標相應的改變，因此在臨床實踐中，T2DM的治療應同時考慮改善IR，IR的改善可能減慢甲狀腺結節的生長或減少甲狀腺結節的體積大小。總之，在治療T2DM時應優先考慮IR，以預防甲狀腺腫和甲狀腺結節的形成。一方面，抗糖尿病的治療可能會影響甲狀腺功能，而另一方面抗甲狀腺藥物也可能會使血糖控制惡化，因此，在臨床實踐中應該綜合考慮調整藥物劑量。Kalra等[22]研究指出，2型糖尿病患者應該定期進行甲狀腺疾病臨床和生化篩查，建議這些篩查作為T2DM常規治療的一部分，以防止T2DM患者發展為甲狀腺結節等。因本研究患者樣本量較少和住院時間的限制，本次T2DM受試者大部分為門診診斷血糖較高和血糖控制不佳后入院治療的T2DM患者，且住院后次日立即采集的標本，因此可能存在一些不足和統計學偏差，代表性有限，所以今后筆者將擴大樣本量及開展治療前后的對比研究，同時增加體外基礎實驗研究，從而進一步探討T2DM中甲狀腺結節的相關分子機制。