腹膜透析患者微炎癥狀態與主動脈弓鈣化的相關性分析

李 藝 丁國華

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)發生率和病死率均較高，導致患者生活質量下降，給患者家庭和政府帶來巨大的經濟負擔[1]。腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)是CKD終末期的腎臟替代治療方法，以腹膜為半透膜行透析液交換，清除患者血液中的毒素和多余的液體。心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是終末期腎病患者的主要死亡原因。除傳統因素外，其他因素如炎癥、氧化應激和血管鈣化等參與CVD發病過程[2]。既往研究證實主動脈弓鈣化(aortic arch calcification, AAC)與透析患者的心血管死亡和全因死亡的風險增加有關[3]。微炎癥狀態是由非致病性微生物感染引起的溫和、緩慢、持久的免疫性炎性反應，在CKD患者中較常見，參與貧血、營養不良和CVD的發生和發展[1]。目前對于PD患者微炎癥狀態與主動脈弓鈣化的相關研究較少，本研究對微炎癥標志物超敏C反應蛋白(hsCRP)與AAC的關系進行探討，并分析微炎癥狀態的相關因素。

對象與方法

1.研究對象:選取2017年1月～2019年10月于武漢大學人民醫院腎內科規律隨診的維持性腹膜透析患者行回顧性分析，入選患者PD時間≥3個月，病情穩定，所需臨床資料完整，所有患者使用百特公司腹膜透析液治療，每日透析3～5次，換液6～10L。排除標準：①未滿18歲；②惡性腫瘤史或妊娠，1個月內發生過嚴重感染、肝功能異常、心功能不全或有手術及重大創傷者；③既往有主動脈手術如支架置入影響鈣化觀察者；④同時行血液透析者，或有腎移植病史者。

2.臨床資料收集:收集患者基本信息如性別、年齡、透析齡及高血壓、糖尿病等慢性病患病情況，記錄患者用藥史。收集患者入院后第1天空腹血指標，包括血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板計數(platelets, PLT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、白蛋白(albumin, ALB)、肌酐(creatinine, Cr)、鈣(calcium, Ca)、校正鈣[corrected calcium, Ca(adj)]、鎂(magnesium, Mg)、磷(phosphorus, IP)、鈣磷乘積[Ca(adj)×IP]、總膽固醇(total cholesterol, TCh)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、超敏C反應蛋白(hsCRP)、預估腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)及甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)，所有生化指標均由武漢大學人民醫院檢驗科進行檢驗分析。胸部X線片評估是否存在主動脈弓鈣化：0級，無明顯鈣化；Ⅰ級，有小鈣化或薄鈣化；Ⅱ級，1個或多個增厚鈣化區域；Ⅲ級，環狀鈣化[4]。行腹膜平衡試驗并計算4h葡萄糖肌酐比值(dialysate/plasma creatinine, D/PCr)評估腹膜轉運功能。

3.分組標準:根據是否存在主動脈弓鈣化分為無鈣化組(n=111)及鈣化組(n=42)。按照筆者醫院檢驗科hsCRP參考值范圍分組：hsCRP≤3mg/L為正常組(n=94)，hsCRP>3mg/L為微炎癥組(n=59)。

結 果

1.一般資料:153例患者中男性87例(56.86%)，患者平均年齡為49.0±13.6歲，透析齡3～96個月，合并高血壓141例(92.16%)，合并糖尿病20例(13.07%)，主動脈弓鈣化者42例(27.45%)，伴隨微炎癥狀態者59例(38.56%)。

2.鈣化組與非鈣化組一般情況及生化指標比較:與無鈣化組比較，鈣化組年齡較大，hsCRP較高，舒張壓、Cr、IP、Ca(adj)×IP較低(P<0.05)，兩組其他資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組一般情況及生化指標比較

3.主動脈弓鈣化相關分析:相關分析提示主動脈弓鈣化與年齡、hsCRP呈正相關，與舒張壓、Cr、IP、Ca(adj)×IP呈負相關(P<0.05)，與其他指標均無明顯相關性(P>0.05)，詳見表2。

表2 主動脈弓鈣化相關分析

4.主動脈弓鈣化危險因素分析:將糖尿病(未患病=0，患病=1)，高血壓(未患病=0，患病=1)，性別(女性=0，男性=1)，服藥情況(未服=0，服藥=1)賦值，其余指標以原數值代入行單因素Logistic回歸分析，結果提示年齡、舒張壓、PLT、Cr、IP、Ca(adj)×IP、LDL、hsCRP及eGFR為主動脈弓鈣化的危險因素，將上述指標行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡(OR=1.096，95% CI:1.055～1.139，P<0.01)、hsCRP(OR=1.030，95% CI:1.002～1.060，P=0.039)為主動脈弓鈣化的獨立危險因素，詳見表3。

表3 主動脈弓鈣化與各指標多因素Logistic回歸分析

5.微炎癥組與正常組一般情況及生化指標比較:與正常組比較，微炎癥組年齡較大，合并主動脈弓鈣化比例較高，PLT及LDL較高，Ca及Ca(adj)較低(P<0.05)，其他資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 微炎癥組與正常組一般情況及生化指標比較

6.hsCRP與各指標相關分析:年齡、主動脈弓鈣化、PLT、ALP、LDL與hsCPR呈正相關，Ca、Ca(adj)及Ca(adj)×IP與hsCPR呈負相關(P<0.05)，其余指標均無明顯相關性(P>0.05)，詳見表5。

表5 hsCRP與各指標相關分析

7.hsCRP升高危險因素分析:行單因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、主動脈弓鈣化、PLT、Ca、Ca(adj)×IP、LDL為hsCRP升高的危險因素，將上述指標行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡(OR=1.079，95% CI:1.046～1.112，P<0.01)、PLT(OR=1.008，95% CI:1.002～1.013，P=0.003)為hsCRP升高的獨立危險因素，詳見表6。

表6 hsCRP與各指標多因素Logistic回歸分析

討 論

血管鈣化(vascular calcification, VC)是終末期腎病患者的常見并發癥，也是透析患者全因死亡和心血管死亡的獨立預測因子[5, 6]。既往研究提示，與無AAC的患者比較，AAC患者心血管病死率和全因病死率更高[3]。本研究中主動脈弓鈣化者占27.45%(42/153)，相關分析提示主動脈弓鈣化與年齡、hsCRP呈正相關，與舒張壓、Cr、IP、Ca(adj)×IP呈負相關。在接受PD的患者中，舒張壓與AAC呈負相關，這表明透析人群中的AAC與主動脈僵硬密切相關[5]。既往研究認為，高磷血癥是PD患者血管鈣化的危險因素，本研究表明AAC與IP水平呈負相關，且調整了年齡、hsCRP等因素后，IP水平并非AAC的獨立危險因素，不能說明IP是AAC的保護因素[7]。同時，較低的血清IP水平可能表明營養不良的狀態，這與炎癥有關，而炎癥是VC的危險因素[5]。鈣磷乘積反映鈣磷平衡狀態，負平衡促進骨礦物質丟失和骨質疏松，正平衡有利于鈣化的發生[8]。相關分析表明Ca(adj)×IP與hsCRP呈負相關，說明炎癥會影響鈣磷代謝，炎癥在鈣化中起到的作用可能比鈣磷代謝更加重要。

本研究中多因素Logistic回歸分析提示，年齡、hsCRP為主動脈弓鈣化的獨立危險因素。老齡化是VC的傳統危險因素，可以促進血管鈣化和炎癥。此外，從老年人和衰老的內皮細胞中分離出的微泡鈣化相關蛋白水平較高，可促進血管內皮細胞的鈣化[8, 9]。透析可導致正調節因子和負調節因子的失衡，促進VC的進展[6]。慢性炎癥參與了終末期腎病血管細胞成骨轉化，炎性細胞因子可以通過激活Wnt/β-連環蛋白信號促進血管平滑肌細胞鈣化。此外，炎癥促進內皮細胞向間充質轉化的過程，導致內皮細胞成骨基因表達和細胞因子的產生。因此，在炎癥刺激下，血管細胞表達或釋放許多骨形成調節因子和骨相關蛋白，如骨形態發生蛋白-2、骨鈣素、ALP和Ⅰ型膠原。相反，血管標志物如α-平滑肌細胞和Ⅳ型膠原的表達減少，最終將血管細胞轉化為成骨樣細胞。然而，炎癥狀態下鈣化血管成骨表型的確切機制還不完全清楚。有研究表明炎癥通過誘導血管成骨分化促進終末期腎臟病中VC的進展，這與雷帕霉素復合物靶點1通路的激活有關[10]。炎癥既可以促進VC，也是鈣化的結果。鈣化斑塊可以被巨噬細胞識別為危險相關分子模式，并觸發炎癥小體復合體的激活，促進促炎性細胞因子白細胞介素1b的成熟[9]。微炎癥狀態是AAC的獨立危險因素，因此，研究微炎癥狀態的影響因素可能對AAC的防治有指導作用。

本研究中hsCRP升高者占38.56%(59/153)。與正常組比較，微炎癥組年齡較大，合并主動脈弓鈣化比例較高，PLT及LDL較高，Ca及Ca(adj)較低，相關分析結果提示，年齡、主動脈弓鈣化、PLT、ALP、LDL與hsCPR呈正相關，Ca、Ca(adj)及Ca(adj)×IP與hsCPR呈負相關，Logistic回歸分析結果顯示年齡和PLT是hsCRP升高的獨立危險因素。微炎癥狀態與感染引起的炎性反應不同，是由內毒素、微生物、各種化學物質和免疫復合物的刺激引起的輕微炎性反應[1, 9]。CKD的慢性炎癥狀態有許多因素共同參與，包括免疫異常、氧化應激、慢性和反復感染和腸道微生物失調等[11]。微炎癥狀態與冠心病、代謝綜合征、糖尿病、衰老有關[12]。CKD患者持續的微炎癥狀態比傳統的心血管危險因素和尿毒癥毒素的危害更大[1]。CRP升高是普通人群心血管危險因素和死亡的預測因子，與血液透析患者血管鈣化和病死率增加有關。CKD早期已經發現血管壁中促炎和促成骨蛋白表達上調以及主動脈中膜鈣化[8, 9]。促炎性細胞因子上調甲狀旁腺和腎臟中鈣離子受體的表達，從而降低血清PTH和1，25-二羥基維生素D和Ca的水平[13]。

ALP是一種從核苷酸和蛋白質中去除磷酸鹽的水解酶，有研究證實，血清ALP水平與亞臨床低度炎癥呈正相關[14]。ALP和微炎癥關系可能與氧化應激相關，氧化應激增加ALP活性，ALP水平隨著氧化應激的發生而顯著升高。包括LDL在內的脂蛋白可能是促炎介質，脂蛋白介導的細胞因子的產生可能導致單核細胞募集、脂質介導的細胞增殖和凋亡以及細胞外基質的產生[15]。脂質堆積可以啟動內質網應激，從而增加活性氧的產生，加重CKD患者的內皮功能障礙和血管疾病[16]。PLT在炎癥和免疫的協調中起著重要作用。PLT含有的高遷移率族蛋白-1是一種炎性介質，作用于晚期糖基化終末產物受體，激活信號通路。PLT中P-選擇素的表達和PLT-白細胞聚集體的形成上調了白細胞的促炎功能。此外，血小板α顆粒含有細胞因子，也具有明顯的促炎作用，這可能解釋了PLT作為hsCRP升高獨立危險因素的機制[17]。

本研究還存在一些不足：①本研究是單中心、小樣本回顧性研究，不能說明AAC與炎癥的因果關系，需要前瞻性、大樣本研究證實；②未收集其他微炎癥標志物如腫瘤壞死因子α及白細胞介素-6等，不能全面評價患者微炎癥狀態；③胸部X線片檢測AAC的敏感度不高，可能低估了主動脈壁鈣化狀況。

綜上所述，主動脈弓鈣化和微炎癥狀態在PD患者中較為常見，高齡和微炎癥狀態是PD患者主動脈弓鈣化的獨立危險因素，hsCRP與年齡和PLT相關。積極監測微炎癥狀態并采取相應控制措施可能減少患者主動脈弓鈣化的發生，提高患者生活質量并改善預后。