多西他賽聯合奈達鉑治療晚期卵巢癌療效及對患者血清CA125、HE4和免疫功能影響

王久蘭 何 偉 李華碧

四川省廣安市人民醫院(638000)

卵巢癌(OC)是婦科惡性腫瘤，以上皮性腫瘤居多。因缺乏早期診斷和篩查方法，導致早期卵巢病變不易發現[1]。手術為早期OC治愈方法，但就診時多為晚期[2]。晚期OC患者因腫瘤已發生廣泛性種植、轉移，即使行根治性切除，2/3患者5年內因復發或轉移而死亡[3]。紫杉醇(PTX)聯合順鉑(DDP)方案因有較大的消化道毒性在臨床應用較局限[4]。奈達鉑(NDP)與DDP有相當療效，且胃腸道以及腎毒性更低。多西他賽(DOC)是PTX的衍生物，作用機制相同，已證實DOC與NDP聯用可較好治療肺癌、食管癌等[5]。但對晚期OC患者的免疫功能以及腫瘤標志物的影響目前較少見。基于此，本研究將DOC聯合NDP應用于晚期OC患者，探討該方案的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選本院2016年3月—2018年6月診治的晚期OC患者80例臨床資料進行回顧性分析。排除標準：①存在化療禁忌證；②合并其他惡性腫瘤；③依從性差。納入標準：①符合OC診斷標準[6]，且為晚期；②預估生存期>3個月；③近4周內未接受過放療和化療；④臨床資料完整。根據患者化療方案分組，NDP聯合DOC治療42例為DN組，另38例為TP組。本次研究符合衛生部《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(試行)》及赫爾辛基宣言關于生物學人體試驗的相關規定。

1.2 方法

TP組：PTX聯合DDP化療。其中PTX(揚子江藥業集團，劑量175mg/m2)；DDP(江蘇豪森藥業有限公司，劑量70mg/m2)，上述藥物均1次/d，靜脈滴注。DN組：注射用DOC聯合NDP化療。DOC(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，劑量75mg/m2)，NDP(齊魯制藥廠，劑量80mg/m2)，上述藥物均1次/d，靜脈滴注。3周為1個療程，兩組均治療6個療程。

1.3 觀察指標

①療效：治療6個療程后，以實體瘤的療效評估標準為依據[7]，完全緩解為病灶消失，持續時間≥4周；部分緩解為病灶最大直徑縮小≥30%，持續時間≥4周；穩定為病灶最大直徑縮小<30%或增加<20%；疾病進展為病灶最大直徑增加≥20%或發現新病灶。有效率=完全緩解率+部分緩解率，疾病控制率=1-疾病進展率。②血清糖類抗原125(CA125)、人附睪分泌蛋白4(HE4)水平：治療前后檢測患者血清HE4(電化學發光法，羅氏發光免疫儀，羅氏原裝試劑)水平和血清CA125(普通化學發光法，貝克曼DX2800發光分析儀，Beckman 原裝試劑)。③免疫功能：治療前后檢測T細胞亞群(CD3+、CD4+和CD8+，流式熒光法，貝克曼庫爾特生產的全自動流式細胞儀及原裝試劑)和自然殺傷(NK)。④生存率：在結束6個療程治療后，隨訪患者1、2年生存率，以電話、門診以及上門等隨訪為主。⑤不良反應：消化道反應、骨髓抑制等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1一般臨床資料

兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 治療療效

兩組疾病控制率、治療有效率比較無差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組療效對比[例(%)]

2.3 血清CA125、HE4水平

治療前兩組血清CA125和HE4水平無差異(P>0.05)，治療后DN組兩項指標水平均低于TP組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清CA125、HE4水平對比

2.4 免疫功能水平

治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+和NK水平無差異(P>0.05)，治療后DN組上述指標水平高于TP組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能水平對比

2.5 生存率

患者1年生存率DN組(35例，83.3%)與TP組(25例，65.8%)無差異(χ2=3.275，P=0.070)，2年生存率DN組(28例，66.7%)高于TP組(17例，44.7%)(χ2=3.899，P=0.048)。見圖1。

圖1 2年生存曲線分析

2.6 不良反應

兩組患者肝腎功能異常發生率無差異(P>0.05)，白細胞減少和胃腸道反應發生率DN組低于TP組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應發生情況對比[例(%)]

3 討論

在婦科惡性腫瘤中，OC的發病率、死亡率等占據前列[8]。部分學者推測可能與遺傳、免疫功能低下、接觸放射線等多種因素相關，還可能與不健康飲食和生活習慣等密切相關[9]。手術前后輔以化療是公認的標準方案，是控制癌癥病情的重要方法。PTX聯合DDP是治療OC的首選方案，目前少有化療方案的臨床結局能超過該方案，也沒有哪種方案能比姑息治療明顯延長OC患者的生存期。但PTX水溶性差、DDP毒副作用大等均是臨床應用一大挑戰，促使臨床研究對尋找更適合OC的化療方案做出了很多嘗試。

NDP是一種DDP類似物，進入人體細胞后會斷裂形成鉑離子和甘醇酸酯配基，以抑制NDPA復制，殺滅癌細胞[10]。已有臨床前試驗證實NDP治療OC至少具有不劣于DDP的療效。DOC的抗OC作用近年被臨床研究證實。在進入人體細胞后，通過增強微管聚合形成穩定的微管束，對癌細胞分裂產生抑制作用[11]。黃麗紅等[12]認為NDP聯合DOC可較好控制晚期OC病情。本研究結果顯示兩組疾病控制率無明顯差異，可能與NDP與NDPA結合的堿基位點以及方式相同有關；治療有效率方面，DN組略高但無統計學差異，推測可能與樣本病例數較少有關，仍有待擴大樣本量分析。

CA125和HE4均是重要的OC血清腫瘤標志物。CA125隨著OC患者病情進展呈現升高趨勢[13]；HE4在OC上皮細胞中具有高度表達性，也是輔助診斷OC的重要指標。本研究顯示，DOC聯合NDP可有效降低晚期OC患者血清CA125和HE4水平。DOC相比于PTX，溶解性能好，可在細胞內以高濃度持續較長時間，其生物利用度高于PTX；同時相比于DDP或者PTX，無交叉耐藥性，可更好地作用于患者本身，故與NDP聯用可更好降低腫瘤標志物水平[14]。

晚期OC患者受疾病和化療因素影響，身體免疫功能較差，長期抑制狀態影響機體抗腫瘤治療效果[15]。本研究顯示DOC聯合NDP治療晚期OC可減輕對患者免疫功能損傷。考慮其原因，可能是DOC進入人體后，經吞噬細胞吞噬后刺激免疫系統，從而提高免疫功能。化療產生的不良反應是影響患者化療依從性的重要因素。郝光軍等[16]研究也表明該方案相比于PTX、DDP方案毒副作用更小。本研究也顯示DOC聯合NDP可有效減輕化療不良反應。考慮可能與DOC、NDP均具有較好的水溶性、交叉耐藥性少等因素有關。

晚期OC患者治療的主要目的在于延長生存時間，本研究顯示DOC聯合NDP可有效延長患者生存時間。其原因可能與患者耐受性、化療配合度等有關，同時還與該方案化療不良反應輕、抗腫瘤活性更高等因素有關。

綜上所述，DOC聯合NDP應用于晚期OC治療可有效降低患者血清CA125和HE4水平，減少免疫功能損傷，減輕患者化療不良反應，提高生存時間。但本研究為回顧性分析，且受時間和經費限制，選取病例數和隨訪年限均較小，在研究對象的選擇是也容易產生偏倚，故仍需后續研究以完善結論。