曲前列尼爾聯合西地那非在室間隔缺損合并肺動脈高壓圍術期的應用

王 艦，鄔曉臣，劉敬臻，何思毅，陳 杰，劉元章，蔣 利，張近寶

左向右分流的先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD），如室間隔缺損（ventricular septal de?fects，VSD）常合并肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），尤其合并中～重度PAH 是外科手術的臨界狀態，手術風險高，且若進展為艾森曼格綜合征則可能喪失手術機會［1］，另外，術后持續存在的PAH 可影響右心功能，甚至出現PAH 危象，導致血流動力學障礙和脫離呼吸機困難，嚴重影響患兒術后恢復和生存［2］，因此如何有效控制PAH 成為臨床治療的關鍵點。目前，前列環素及其類似物、5型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase type 5 in?hibitor，PDE－5i）及內皮素受體拮抗劑等PAH 靶向治療藥物已廣泛用于臨床，大大提高了患兒的生存率，曲前列尼爾作為前列環素類似物，是治療重度PAH 的有效藥物［3］，西地那非作為PDE－5i 的代表性藥物也被證實用于兒童PAH 治療的有效性和安全性［4］。兩者聯合用藥的研究目前報道較少，本研究回顧性分析并探討了圍術期應用曲前列尼爾聯合西地那非治療VSD 合并PAH 患兒的療效和預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 本實驗為回顧性研究，選擇2018 年1 月至2019 年1 月在本院住院擇期行CHD開胸心臟直視手術的患兒，入院診斷VSD 合并中～重度PAH，圍術期行降肺動脈壓（pulmonary arterial pressure，PAP）治療者。納入標準：入院后通過經胸彩色超聲心動圖檢查，采用三尖瓣反流法估測PAP≥55 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）診斷為中～重度PAH 患兒；排除標準：①CHD 介入封堵治療；②艾森曼格綜合征；③肝腎功能不全；④嚴重感染；⑤排除存在除CHD 以外導致PAH 的不良因素，如特發性肺高壓；⑥臨床資料缺失。符合納入標準患兒共56例，其中3 例行VSD 介入封堵治療，2 例診斷嚴重肺部感染，3 例存在臨床資料缺失，最終48 例患兒納入本研究。根據圍術期應用曲前列尼爾基礎上是否聯合西地那非治療，將單用曲前列尼爾者納入單藥治療組（n ＝29），曲前列尼爾同時聯用西地那非者納入聯用治療組（n ＝19）。

1.2 治療方法 術前兩組患兒均常規給予口服藥物強心、利尿治療。單藥治療組：給予曲前列尼爾（瑞莫杜林，UNITED THERAPEUTICS CORPORA?TION 公司，美國，進口藥品注冊證號H20140305）靜脈微泵給藥，初始劑量為1.25 ng／（kg·min），根據患兒治療效果及耐受情況調整劑量，維持劑量為5～30 ng／（kg·min）。聯用治療組：在前者曲前列尼爾基礎上同時加用西地那非（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020528）口服治療，0.6 mg／kg，每日三次。上述治療均于術前1 周開始并持續至術后。手術方式均采用胸骨正中切口心肺轉流（cardiopulmo?nary bypass，CPB）下行心內直視心臟畸形修補手術。

1.3 觀察指標 觀察并評估兩組患兒的一般臨床狀況：包括一般臨床資料、術中主動脈阻閉時間、CPB 時間、術后機械通氣時間及ICU 住院時間等，入院和出院時采用超聲心動圖評估：PAP、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），入院和出院前經皮血氧飽和度（非吸氧狀態下），入院和術后48 h 的B 型利鈉肽（type B natriuretic peptide，BNP）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK?MB）、肌鈣蛋白I（Troponin I，cTnI）、C－反應蛋白（C－reactive protein，CRP）等指標。

1.4 統計學方法 數據分析采用SPSS 22.0 進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，t檢驗用于比較正態分布的計量資料，非參數檢驗用于非正態分布數據。組間均數比較采用單因素方差分析（One－way ANOVA），并進行方差齊性檢驗，如方差不齊則采用秩和檢驗。P＜0.05 認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料 本研究一共納入VSD 合并PAH 患兒48 例。年齡1.1～37.5 月，其中男性21例。VSD 類型除單一VSD 外，還包括同時合并房間隔缺損（atrial septal defects，ASD）、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）?；純旱娜丝诮y計學和基線特征見表1。

表1 患兒人口統計學和基線特征（n＝48）

2.2 術前資料 兩組患兒年齡、體重、體表面積（body surface area，BSA）、術前經皮血氧飽和度、LVEF、PAP、BNP、CKMB、cTnI 和CRP 均無統計學差異（P＞0.05），提示入院后術前檢查兩組患兒間心功能、肺動脈壓力、心肌損傷情況及炎癥反應均無明顯差異。見表2。

表2 術前兩組患兒間變量的比較（±s）

表2 術前兩組患兒間變量的比較（±s）

2.3 術中和術后資料 患兒術后的LVEF 與術前相比并無顯著差別（P＞0.05），且單藥組與聯用組間也無統計學差異（P＞0.05）。術后經皮血氧飽和度較術前明顯升高（P＜0.05），但兩組之間比較無統計學差異（P＞0.05）。術中主動脈阻閉時間兩組無統計學差異（P＞0.05），但聯用組患兒CPB 時間明顯低于單藥組（P＝0.03）。此外，兩組患兒術后的PAP 均顯著低于術前（P＜0.01），但兩組之間比較無統計學差異（P＞0.05）。本研究也觀察到聯用組患兒術后第2 天的BNP、CKMB 及cTnI 水平顯著低于單藥組（P＜0.05，見表3 和圖1）。而術后兩組之間的CRP 無統計學差異（P＞0.05）。與單藥組相比，術后聯用組患兒機械通氣時間和ICU 住院時間也明顯縮短（P＜0.01）。本研究中無一例患兒發生PAH 危象?；純盒g后均康復出院，無一例死亡。見表3。

表3 術中和術后兩組患兒間變量的比較（±s）

表3 術中和術后兩組患兒間變量的比較（±s）

圖1 單藥組和聯用組間BNP、CKMB、cTnI 和CRP 在術前和術后的濃度變化

3 討論

CHD 最常見的類型即VSD，其發病率約占CHD的40%左右。由于存在左向右分流導致肺血流量增加，大多VSD 往往合并有PAH。而PAH 是CHD 最危險的并發癥之一，其最終可以造成PAH 危象和右心衰竭，甚至導致患兒死亡。盡管通過手術修補心內缺損已經挽救了許多患兒的生命，但合并中～重度PAH 患兒的術后并發癥和死亡率依然較高。近年來越來越多研究觀察到通過術前和術后積極控制PAH 可以有效改善CHD 合并PAH 手術結局及患兒預后［5－6］。CHD 術后殘存PAH 是引起PAH 危象及右心功能不全的主要原因之一［7］。因此，有效控制圍術期患兒PAH 可能對CHD 修補手術患兒預后有利。

目前臨床上治療CHD 合并PAH 的藥物主要是幾類靶向藥物，包括前列環素及其類似物、PDE－5i及內皮素受體拮抗劑等。曲前列尼爾是一種三環苯前列環素類似物，能夠模擬內源性前列環素的作用，其具有擴張血管、抑制血小板聚集、抗細胞增殖及抗炎的特性［8］。西地那非是一種特異性PDE－5i，其能選擇性地舒張肺血管、降低肺血管阻力、緩解并改善患兒肺血管結構重建并且抑制PAH 的形成［9］。目前對于單一藥物的治療研究相對較多，但是聯合用藥的報道較少，本研究觀察到圍術期單用曲前列尼爾即可以獲得較理想的降低PAH 的效果，其降壓效果與曲前列尼爾聯合西地那非治療組間無統計學差異。有趣的是，與曲前列尼爾單藥治療相比，聯用西地那非時患兒CPB 時間明顯縮短，該原因可能與西地那非可以抑制表達于右室心肌內的磷酸二酯酶，發揮改善右室肥厚進而提高右心功能的作用有關［10］，術后BNP、CKMB 及cTnI 水平顯著降低，提示心肌損傷明顯改善。此外，患兒機械通氣時間和ICU 住院時間也明顯縮短，說明在曲前列尼爾基礎上聯用西地那非治療能夠提高術后近期療效，本結果與以往報道一致［11］，提示西地那非在其中可能發揮了重要的作用。但聯用組患兒CRP 并未明顯降低，說明心肌損傷情況的改善可能并非完全是由于術中CPB 時間縮短所引起。

綜上所述，單用曲前列尼爾可以顯著降低圍術期PAH，有效消除術后殘余PAH，而在此基礎上聯用西地那非可以進一步改善患兒心肌損傷，并縮短患兒機械通氣時間和ICU 住院時間，提高術后近期療效。然而本研究依然存在局限性，如納入的病例數較少，且為單中心回顧性研究，另外術前采用右心導管檢查評估PAH 更為準確，因此仍需采用右心導管檢查評估PAH 的多中心前瞻性隨機對照研究進一步驗證。