重新審視嬰幼兒心肺轉流中改良超濾的使用

鄭豐楠，梁彥鍇，孟保英，丁以群

自20 世紀心肺轉流（cardiopulmonary bypass，CPB）首次應用于臨床心臟手術、并將心臟外科的發展提到一個新的高度以來，人工心肺機和氧合器的更新換代也快速促進了心臟直視手術技術的發展。隨著相關學科的不斷發展，嬰幼兒體外循環（extra?corporeal circulation，ECC）技術得以不斷的完善，從而將最初單純心臟手術中生命支持的意義延伸到如目前體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygena?tion，ECMO）和心室輔助裝置等具有更為廣泛意義的生命支持及輔助技術。心臟直視手術在CPB 技術的支持下得以安全開展，但CPB 過程中所造成患者心肺等多器官、組織功能的損傷仍無法完全避免，尤其在心肺功能發育尚未成熟的嬰幼兒中產生更顯著或嚴重的影響［1］。隨著超濾技術的發展與完善，使得這種影響逐漸減少，并將ECC 技術應用于新生兒及低體重兒成為可能。

1 基本概念

在嬰幼兒心臟外科手術中，為了減少圍術期血制品的使用，CPB 往往需要進行預充，但預充液造成的血液過度稀釋可能進一步引起機體組織細胞水腫、氧供不足以及凝血功能下降等并發癥［2］。因此，自上世紀70 年代起，超濾技術開始成為小兒CPB 過程中不可或缺的一部分，在心臟外科手術中廣泛應用。超濾的基本原理大致與腎小球濾過原理相同，利用血液中血相（有形細胞成分和血漿蛋白等）與水相（水分和小分子溶質）在中空纖維的半透膜濾器中膜內外兩側形成的跨膜壓差（transmem?brane pressure，TMP），將水分和小分子物質從血液中濾出，從而達到濃縮血液的目的。但在超濾過程中，有以下幾個因素可能影響其濾過效果：①TMP（TMP 越大，濾出液體越多，如果超過其上限，可能導致紅細胞破裂，一般膜兩側所允許的壓差為100～500 mmHg）；②濾過血流量（血流流速過快將影響水分濾出效果，而流速過慢易導致紅細胞滯留中空纖維，增加溶血可能，因此目前認為最適流量為100～300 ml／min）；③濾膜的厚度；④濾器膜孔徑的數目、大小；⑤血細胞比容（hmatocrit，HCT）及機體溫度等因素也可能影響超濾的效果。

目前臨床上常用的超濾方法主要包括常規超濾（conventional ultrafiltration，CUF）、改良超濾（modi?fied ultrafiltration，MUF）和零平衡超濾（zero bal?anced ultrafiltration，ZBUF）三種［3］。CUF 是應用最早的超濾方法。該方法將超濾器與CPB 通路并聯，入口端和出口端分別連接動脈管路和靜脈儲血器。CUF 一般在CPB 后期，即復溫至撤停CPB 期間進行。在濾出液排出的同時，由于超濾器并聯于CPB回路中，在正常轉流的情況下其濾出效果受到儲血器平面的限制，有時難以維持機體容量平衡，因此達不到最大限度濃縮血液的效果。ZBUF 的概念最早由Journois 等［4］于1996 年提出，不同于CUF 中濾除多余液體的結果，ZBUF 是在CPB 復溫階段通過較長時間的超濾，并不斷補充等量電解質平衡溶液至CPB 回路中，最終達到持續濾除并稀釋炎性介質的目的，從而減少CPB 術后全身炎癥反應的發生［5］。但需注意的是，在ZBUF 時大容量的非血源性液體交換過程可能引起機體電解質紊亂和抗凝水平下降。MUF 技術最早于1991 年由Naik 等人［6］首次提出，其超濾器在CPB 回路中通過動脈管路－靜脈管路直接連接，轉流過程中MUF 血流與CPB 回路形成串聯。不同于CUF，MUF 通常是在CPB 結束后進行，從而克服了CUF 只能在CPB 過程中濾除水分的缺點，這對于撤停CPB 前HCT 未達到滿意狀態的患兒尤為適用。而且由于MUF 與CPB 回路串聯，直接匯入患者右心房的特點，在超濾器液體濾出的同時，CPB 回路中的剩余血液可立即補充進入超濾系統，并不斷維持患者的容量。因此MUF 使HCT和血液膠體滲透壓上升的效果較CUF 有顯著提高。

2 MUF 在嬰幼兒CPB 中的應用

在CPB 過程中，低溫、抗凝、血液稀釋、非搏動性血液灌注、血液與非生物異質界面接觸等因素常可導致組織水腫，誘發全身炎癥性反應，甚至引起多器官功能障礙。對于嬰幼兒的全身血容量而言，龐大的CPB 管路往往更易導致明顯血液稀釋，增加心臟直視手術的死亡率［7－8］。超濾可去除體內多余水分及濾除小分子物質，CPB 中及結束后使用超濾技術，是減少上述副作用的重要工具，目的是更加有效的濾除血管外多余的水、鈉和部分炎性介質、濃縮血液并減輕組織水腫。在美國各大心臟中心MUF 技術成為標準化操作技術［9］。在過去20 年，大量臨床研究證實MUF 技術能夠改善臨床結果、濃縮血液、提高HCT［4，10－12］、血小板計數［11，13］及血漿膠體滲透壓［11］、減少血制品輸 注［11－12，14］、減輕術后組織水腫［4，13］、縮短呼吸機通氣時間［12］、胸腔引流量［14－15］、ICU 滯留時間［10，13］、住 院時 間［14］、改善血流動力學［10，16］及呼吸功能［10，12，17－18］。MUF 可以清除部分炎性介質、內毒素［19－20］，如降低血漿白介素（IL）－6、IL－8 及腫瘤壞死因子濃度，減輕炎癥反應［21］；MUF可清除部分前列腺素E－2［22］，增加血壓反應，這對保護器官功能至關重要。一些研究表明MUF 可以減輕心肌水腫，增加左心室收縮功能，改善血流動力學，增加心臟指數及體循環動脈血壓，降低正性肌力藥物依賴性［16，23］。Kotani［24］等研究發現針對新生兒心臟直視手術采用MUF 雖然不能縮短機械輔助通氣時間，但是能避免長時間機械輔助通氣，從而減少呼吸機相關并發癥損傷。Warwick 等［25］再次評估兒童CPB 結束后進行MUF 的獲益，認為MUF 安全可靠，且收益良多，臨床應該重新認識并不斷改進發展該技術。

3 重新審視MUF 在嬰幼兒CPB 中的應用

MUF 亦存在一些缺點，如增加CPB 預充量、非生物異物接觸面積及CPB 復雜性，從而導致血液稀釋及全身炎癥反應增加；導致血流動力學不穩定、大腦竊血［26］、主動脈插管阻塞主動脈、降低核心溫度、延長非生物異物接觸及手術時間、室顫、低血壓、氣體栓塞等［27］。基于這些缺點人們開始對MUF 重新予以審視。關于MUF 的諸多優點的研究資料均已超過10 年之久，20 世紀80～90 年代新生兒及嬰兒CPB 預充量大概500～2 000 ml，CPB 中的HCT 0.15～0.20，CPB 結束后進行MUF 至關重要［28－29］。最近十年，由于CPB 技術及相關生物材料科技迅速的發展，CPB 系統預充量顯著降低，減少了血液稀釋及與非生物異物接觸面積顯著減少，明顯減輕全身炎癥反應及CPB 后的組織水腫。除了MUF 能夠較多地清除體內多余水分外，與CUF 相比并無其他優勢。Vladimir 等［30］通過回顧性研究分析認為CUF能提供足夠的血液濃縮功能，而MUF 并不會導致優于CUF 的陽性臨床結果；MUF 可以減少紅細胞輸注率但增加冰凍新鮮血漿輸注率；對于體重小于5 kg的嬰兒MUF 受益明顯。由于新生兒及嬰兒CPB 系統微小化及預充量顯著降低所致MUF 的使用呈現下降趨勢，截止2011 年Harvey 等［31］調查發現86%的美國兒童心臟中心常規進行超濾，但其中只有71%的中心使用MUF，對比2005 年［32］北美50 個兒童心臟中心75%的MUF 使用率有所降低。而且使用CUF 往往在較短的時間內，就可以在CPB 結束時達到目標HCT 值。

4 MUF 不再是嬰幼兒CPB 必需的技術

隨著ECC 技術及材料的迅速發展，ECC 管路系統顯著減少，例如整合動脈微栓濾器的集成式膜式氧合器、真空輔助靜脈引流裝置等出現，導致CPB預充量急劇減少，血制品輸注率明顯降低［33－35］；成人CPB 中棄用MUF 后，術后機械通氣時間、術中及術后血制品輸注率、正性肌力藥物評分、HCT 并無顯著性差異。最新的回顧性研究發現微小化ECC管路中棄用MUF，并沒導致不良事件及副作用的發生［36］。總之，超濾技術不再是術中控制高HCT 的有效手段，目前臨床使用的ECC 管路系統較20 世紀90 年代顯著微小化，預充量顯著減少，而且棄用超濾使得整個CPB 管路系統更加簡單，預充量再次減少，同時亦可避免MUF 所帶來的副作用的風險。Brain［37］等進行回顧性分析研究發現使用微小化CPB 管路，可以避免過度血液稀釋，棄用MUF 后并沒有出現不良的臨床結果，而且減少了臨床輸血率、胸腔引流量和停CPB 后至關胸結束的時間；由于棄用超濾，使管路系統更加簡單，而且降低了醫療費用。本中心［38］內自2017 年8 月臨床開始使用微小化CPB 管路，2018 年4 月開始使用微小化CPB 管路與自體血逆預充（retrograde autologous priming，RAP）技術相結合的ECC 策略，使得新生兒、嬰幼兒預充量由原來的300 ml 降至65～90 ml，進行回顧性分析研究，MUF 及CUF 使用率由原來的86.6%降至目前的8.1%，新生兒的無血預充率由原來的27.8%提高至53.9%，超濾組與非超濾組入ICU 的HCT、心臟直視手術超快通道率二者無顯著性差異，非超濾組術后機械通氣時間及ICU 滯留時間較超濾組縮短。在微小化ECC 管路及RAP 技術應用的基礎上顯著降低ECC 預充量，可以避免過度的血液稀釋，采用術前切皮時靜推呋塞米可以通過腎臟的生物濾過體內多余的水分，從而實現棄用超濾器的目的，因此MUF 的應用亦可能需要被重新定義。

5 總結

MUF 是一個非常成熟有效的ECC 技術，自從20 世紀90 年代開始應用于臨床以來，給患者的病情康復帶來巨大益處，但隨著ECC 及生物材料技術的迅猛發展，ECC 管路系統不斷微小化，其預充量較之前顯著降低。因此，對于嬰幼兒CPB 中MUF技術的應用需要重新審視，根據不同的ECC 策略和患者的基礎病情以及各中心團隊的具體情況具體分析，選擇合適個體的ECC 策略及超濾策略。