微小化體外循環與超濾對先天性心臟病術后炎癥指標的影響

提運幸，孟保英，王元祥，張設設，周 星，丁以群

體外循環（extracorporeal circulation，ECC）中血液與管道的外表面接觸，體溫過低，ECC 期間肺血流減少和內毒素血癥等因素誘導全身炎癥反應綜合征。傳統ECC 中常規使用超濾，其原因在于超濾可以通過去除體內多余的水分和炎性介質，減輕ECC中的血液稀釋，從而增加血細胞比容，減少血液制品使用和全身炎癥反應。微小化ECC 策略通過改進ECC 管道系統，縮短ECC 管道長度及縮小管徑，不但減少了預充量，提高無血預充率，大大降低了超濾的使用率，而且能增加術中尿量，提升術畢血細胞比容水平，減少新生兒及小嬰兒心臟手術中炎癥反應［1－4］。然而，在減輕嬰兒先天性心臟病術后炎癥反應方面，微小化ECC 是否可比擬超濾的作用未見有文獻報道。本研究擬通過對比觀察嬰兒外周血中性粒細胞／淋巴細胞比值（neutrophil／lymphocyte ratio，NLR）和C 反應蛋白（C－reactive protein，CRP）的變化，從而探討微小化ECC 策略與超濾對嬰兒先天性心臟病術后炎癥指標NLR 和CRP 的改變。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料 回顧性分析本院2015 年1 月至2018 年5 月期間在ECC 輔助下行先天性心臟病手術的嬰兒共637 例，其中男性325 例，女性312例，平均年齡（5.4±2.9）月；平均體質量（6.2±1.6）kg。按照術中是否應用微小化ECC 策略或常規ECC 是否使用超濾分為三組：微小化組（n ＝359）、超濾組（n ＝193）和非超濾組（n ＝85）。

1.2 ECC 方法 所有患兒ECC 中均使用Stokert S5型人工心肺機，其中微小化組采用的策略是：①泵頭懸掛并盡量靠近手術臺，縮短管道長度，人工心肺機與手術臺之間懸掛透明聚乙烯保護膜預防泵頭對手術無菌區造成污染。②減小管道直徑。微小化組中體質量≤4 kg 患兒使用3／16 英寸管道，預充量80 ml；體質量4～8 kg 患兒動脈管和左心引流管為3／16 英寸，主泵管、靜脈管和心內吸引管為1／4 英寸，預充量100 ml；體質量8～15 kg 患兒左心引流管為3／16 英寸，其余管道均為1／4 英寸，預充量120 ml。③應用負壓輔助靜脈引流裝置，術中維持壓力≤－25 mmHg。④在手術切皮前靜脈推注呋塞米注射液（1 mg／kg，最大劑量10 mg／次）［2－3］。

1.2.1 超濾組 ECC 管道均為1／4 英寸，預充量250 ml。常規接入超濾器且在術中使用超濾，預充液中加入呋塞米注射液（1 mg／kg，最大劑量10 mg／次）。

1.2.2 非超濾組 ECC 管道均為1／4 英寸，預充量250 ml。術中未使用超濾，預充液中加入呋塞米注射液（1 mg／kg，最大劑量10 mg／次）。

1.3 資料收集 收集患兒臨床資料包括年齡、性別、體質量、診斷、ECC 時間、主動脈阻斷時間、術中是否無血預充、轉中或停機后是否使用血制品、術中是否應用超濾或微小化ECC 策略，圍術期外周血中性粒細胞、淋巴細胞和CRP。計算NLR。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。計量資料正態分布以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態分布以中位數和四分位間距［Q（Q1，Q3）］表示，組間比較采用非參數檢驗（Kruskal－Wallis 檢驗），術前與術后比較采用配對樣本t檢驗。計數資料以頻數和率表示，組間比較采用卡方（χ2）檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。組間兩兩比較時為避免犯I 類錯誤概率，計量資料采用非參數檢驗，計數資料采用卡方（χ2）檢驗，采用Bonferroni 法校正檢驗水準，以P＜0.0167 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較 各組患兒的年齡、性別占比、體質量、Aristotle 評分、ECC 時間、主動脈阻斷時間和停循環率比較均無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 術中用血情況對比 各組間的無血預充率、ECC 中用血率比較均有明顯差異（P＜0.05），而停機后血制品輸注率各組間比較無明顯差異（P＞0.05）。微小化組的無血預充率顯著高于超濾組和非超濾組，ECC 中用血率明顯低于超濾組和非超濾組。超濾組的ECC 中用血率明顯高于非超濾組。見表1。

2.3 炎癥指標比較 術前NLR 和CRP 各組間比較無明顯差異（P＞0.05），術后NLR 和CRP 組間比較均有顯著差異（P＜0.05）。微小化組和超濾組的術后NLR 和CRP 均明顯低于非超濾組。超濾組術后CRP 明顯低于微小化組，術后NLR 兩組間比較無明顯差異。見表2。

3 討論

微小化ECC 是近年來開發出的一種新的ECC系統，主要通過縮短管道長度和減小管徑，使用內置動脈濾器的膜肺等措施減少ECC 預充量，從而減少了圍術期用血。臨床研究結果表明：先天性心臟病手術患兒使用微小化ECC 系統能顯著減少預充量［5］，提高無血預充率［2］，減少ECC 中及圍術期輸血量，甚至可達到圍術期零輸血［6］，最終減少臨床用血［3］。本研究結果顯示微小化組的無血預充率明顯高于超濾組和非超濾組，這與本團隊前期研究結果一致［2－3］。更有研究結果顯示：輸血量與CRP 峰值水平相關，減少輸血量的策略減輕患兒術后炎癥反應［7］。因此，微小化ECC 有望可以減輕炎癥反應，因其可以減少輸血需求，而輸血本身是促炎性的。

表1 患兒一般資料比較

表2 術前和術后炎癥指標比較

在臨床研究中CRP 和NLR 常用作全身炎癥的標志物。Starinieri 等［8］以CRP 作為接受主動脈瓣手術患者術后的炎癥標志物，探討微小化ECC 系統是否在炎癥方面比傳統體外系統更有利。Jaworski等［9］應用術后CRP 作為指標評價先天性心臟病封堵術后兒童的感染診斷和抗生素應用情況。Gao等［10］研究結果證實NLR 是在不能切除的胰腺癌患者預后評估中，比血小板／淋巴細胞比值更敏感的全身炎癥反應生物標志物。在注意缺陷多動障礙患兒中的研究結果表明NLR 可能是兒童注意缺陷多動障礙的潛在炎癥標志物［11］。血常規是先天性心臟病患兒圍術期的常規檢驗項目，臨床研究中易于獲取并收集，故本研究以NLR 和CRP 作為指標，探討微小化ECC 策略與超濾對嬰兒先天性心臟病術后炎癥指標的改變。

超濾是一種公認的ECC 期間血液濃縮方法，減少心內直視手術中液體超載，提高血細胞比容［12］。傳統ECC 系統常規應用超濾主要是因為傳統的ECC 預充量大，為了濾除體內多余的水分。在某些機構已嘗試不再進行改良超濾，主要的動機是簡化和小型化的ECC 管路將減少血液稀釋，降低在ECC期間輸血的可能性，并潛在地提高安全性［13］。本中心前期臨床研究結果表明：在采用小型化ECC 管路系統的基礎上選擇性應用超濾的新ECC 策略，患兒術中尿量增加，術后血細胞比容可比擬常規應用超濾的傳統ECC［3］。此外，還認為超濾通過降低炎性介質的水平來減弱炎癥反應［14］。本研究結果表明：超濾組的術后NLR 和CRP 均明顯低于非超濾組，提示術中超濾可以降低嬰兒先天性心臟病術后炎癥指標NLR 和CRP。

ECC 誘發的全身炎癥反應綜合征的病理機制認為是ECC 管道的非生理性異質界面與血液接觸后，激活體液級聯反應系統和細胞因子。較短的管道意味著血液與之相互作用的表面積較小，這可能會減少炎癥反應。微小化ECC 系統旨在減少血液與異物表面和空氣的接觸，并減少預充體積，以避免血液稀釋和炎癥，已被證明可降低術后細胞因子水平和其他炎癥標志物［16］。臨床研究的結果證明了微小化ECC 系統在微創主動脈和二尖瓣手術中的炎癥、血液稀釋和臨床結果方面的優勢［17］；比常規ECC 系統引起更少的全身性炎癥［18］。陳萍等［19］將40 例在ECC 下行心內畸形矯治術的新生兒及小嬰兒隨機分為例數相同的兩組后對比發現：與傳統ECC 相比，微小化ECC 管路能減少新生兒及小嬰兒心臟手術后炎癥反應。本研究結果顯示：微小化組的術后NLR 和CRP 均明顯低于非超濾組，提示微小化ECC可降低嬰兒先天性心臟病術后炎癥指標，可能是與微小化ECC 減輕術中炎癥反應有關。微小化ECC減小炎癥反應的機制可能是通過減弱了p38－絲裂原活化蛋白激酶活化和活性氧，從而減弱白細胞中促炎性細胞內信號傳導反應［4］；改變內皮細胞活化炎癥模式［16］。

本中心在微小化ECC 策略基礎上選擇性使用超濾，不但大大降低了超濾使用率，而且對患兒術后臨床預后轉歸并未產生明顯影響［3］。從前期的臨床研究結果顯示：應用微小化ECC 策略降低了ECC 預充量，嬰幼兒中大部分棄用了超濾［2］，但是從減輕先天性心臟病術后炎癥反應方面探討微小化ECC 策略是否可比擬超濾的作用尚未見有文獻報道。本研究通過對比分析微小化組和超濾組的術后NLR 和CRP 的改變后發現：兩組NLR 無明顯差異，但超濾組CRP 明顯低于微小化組，提示微小化ECC 對降低嬰兒先天性心臟病術后NLR 效果與超濾相似，但對降低術后CRP 的作用低于超濾。

綜上所述，微小化ECC 策略不但可以提高嬰兒先天性心臟病手術中無血預充率，降低圍術期用血率，而且還可以降低術后NLR 和CRP 水平。然而，微小化ECC 策略對降低嬰兒先天性心臟病術后炎癥指標CRP 的作用低于超濾。