嬰兒體外膜氧合中血栓形成1 例并文獻復習

黃瑾瑾，葉莉芬，林 茹

先天性心臟病術后心肺轉流（cardiopulmonary bypass，CPB）脫機困難是新生兒和小嬰兒靜脈－動脈體外膜氧合（veno－arterial extracorporeal membrane oxygenation，V－A ECMO）的主要適應證［1］，盡管ECMO 技術有了很大提高，出血和血栓形成仍然是ECMO 的主要并發癥［2－3］，與死亡率和致殘率相關［4］。本文報道1 例小嬰兒先天性主動脈弓縮窄（aortic coarctation，COA）術后CPB 脫機困難建立V－A ECMO，運行中并發主動脈插管內血栓及肢體血栓栓塞，著重介紹血栓并發癥的判斷、原因分析及處理，并復習兒童ECMO 抗凝策略和監測相關文獻，旨在提高對小兒ECMO 出凝血的認識水平，減少出血和血栓并發癥的發生。

1 臨床資料與方法

1.1 病例資料 患兒男，87 d，體重4.5 kg，于2019年4 月2 日因COA 合并房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）及動脈導管未閉在靜吸復合全身麻醉、深低溫順行腦灌注CPB 下行COA 矯治，全身灌注恢復后復溫期間行ASD 修補術，選擇性腦灌注期間鼻咽溫18～20℃，流量30 ml／（kg· min）。主動脈開放心臟自主復跳后上肢血壓98／65 mmHg，下肢血壓62／45 mmHg，但CPB 撤離過程中血壓不能維持，調整血管活性藥無效，兩次脫離CPB 失敗后轉為ECMO。CPB 時長236 min，主動脈阻斷時間95 min，選擇性腦灌注時間45 min。

1.2 ECMO 方法 采用原CPB 插管（右房－升主動脈）和德國MEDOS 800 套包、JOSTRA 離心泵 建立V－A ECMO，起始流量0.36 L／min，調整血管活性藥為：多巴胺5 μg／（kg·min），多巴酚丁胺5 μg／（kg·min），腎上腺素0.02 μg／（kg·min），調整呼吸機參數為：氧濃度分數40%，呼吸頻率20 次／min，潮氣量4 ml／kg，呼氣末正壓4 cmH2O。ECMO 剛建立時因創面滲血較多暫不抗凝，給予魚精蛋白中和肝素，補充纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）1 g 和血小板5 U，每2 h 監測活化凝血時間（activated clotting time，ACT），待ACT 下降到200 s 以內，胸液引流量減少時開始給予肝素（表1 ）。

ECMO 后52 h 突然出現ECMO 流量為零，經調整泵速、擴容試驗及調整靜脈插管位置后仍沒有流量，鉗閉動脈端管路，打開主動脈插管側孔未見血液流出，證實主動脈插管梗阻。立即更換插管，拔出后見插管完全血栓堵塞，更換插管后流量恢復，但同時發現左手指端紫黑色淤斑、涼，茶色尿，4 h 后四肢瘀斑，左手瘀斑延伸到手腕，手指頭發黑（圖1），尿醬油色，考慮肢體栓塞及溶血，決定更換系統。換系統后尿色變清但肢體瘀斑血栓仍進展，當時由于Fib 低（換系統前0.52 g／L，換系統稀釋后未測），血小板（1.7～2）×109／L，活化凝血時間（activated clot?ting time，ACT）＞999 s，暫停肝素。聯系血小板未果，輸Fib 1 g，2 h 后復查ACT 為236 s，開始給普通肝素5 U／（kg·h），逐漸增加到10 U／（kg·h），保持ACT 180～200 s，部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）1～1.5 倍同時用低分子右旋糖酐（10 ml／kg）每日一次以改善微循環。

圖1 左手及腕部瘀斑

1.3 文獻復習 通過檢索PubMed、Medline，檢索關鍵詞“ECMO and thrombosis case”；檢索萬方數據庫，關鍵詞“ECMO 和血栓”，2011 年1 月至2019 年10 月期間英文文獻病例報告兒童ECMO 中血栓形成5 例（表2），中文未見報告。

2 結果

ECMO 后撤機成功并關胸，ECMO 撤離后繼續給予普通肝素10 U／（kg·h）抗凝治療9 d，之后改用低分子肝素（0.3 ml，每12 h 一次）抗凝治療21 d，繼續應用低分子右旋糖酐11 d。撤離后第二天頭顱B 超發現左額葉硬膜下出血，神經系統體檢未見陽性體征，經處理后右上肢和雙下肢的瘀斑消退，但左手1～5 指壞死，ECMO 撤離后18 d 后全麻下行左手1～5 指截指、左前臂削痂、清創、植皮，ECMO 撤離后52 d 后出院。

3 討論

兒童ECMO 出血和血栓并發癥相關因素很多，如患兒的疾病狀態、抗凝策略選擇、實驗室抗凝監測條件、人工體外管路等，確切的發生機制還不明確［10］，達到理想的抗凝平衡以避免出血和血栓并發癥極具挑戰。2019 年國際體外生命支持組織報道自2014 以來兒童心臟輔助ECMO 肢體血栓并發癥發生率2.2%［1］，Dalton 等［10］報道兒童ECMO 血栓形成總體發生率37.5%，其中肢體血栓發生率3.3%，動脈插管血栓1.2%。近十年的文獻5 例兒童ECMO 中血栓形成案例報道均是6 個月以下的小嬰兒（4 例新生兒）［5－9］，提示低齡低體重患兒ECMO 中血栓形成風險較大。處理方法主要包括手術取栓、導管介導碎栓和溶栓，實施難度大，療效差。

表1 ECMO 期間肝素劑量和抗凝監測值

表2 兒童ECMO 血栓形成2011.1～2019.10 文獻檢索結果

血栓形成的主要原因有抗凝不足、高Fib 和Ⅷ因子水平、肝素抵抗、血小板激活等［11］，目前，普通肝素仍是全球幾乎100%的ECMO 中心首選的抗凝劑［12］，指導肝素用量的實驗室監測方法主要包括ACT、APTT、抗凝血酶Ⅲ活性（antithrombin Ⅲactivi?ty，ATⅢ）、活化Xa 抗體活性（anti－factor Xa activity，anti－Xa）以及血栓彈力圖，每種方法都有其優勢和局限性。ACT 值受肝素、血小板計數和功能、Fib 值等影響，新生兒及小嬰兒凝血功能不成熟，ATⅢ活性低，易致肝素抗凝不足，應在補足血小板和Fib 的基礎上參考ACT 值指導肝素用量。Anti－Xa 與肝素劑量的相關性最強，可以用來估計體內肝素量，但與臨床結果并不相關，有條件的單位可綜合分析以上監測指標指導精準抗凝，筆者認為抗凝不足和ECMO流量相對較低可能是小嬰兒ECMO 中易發生血栓的主要原因。

目前各中心的抗凝策略尚未達成一致，沒有形成兒童ECMO 抗凝指南［13］。目前被接受程度較高的抗凝策略是ECMO 插管時一次性給予負荷量肝素50～100 U／kg，待ACT 降到300 s 以下，泵入肝素10～20 U／（kg·h），維持血小板計數100×109／L 以上，Fib 1.0 g／L 以上，ACT 160～220 s［14］。

本例患兒為CPB 心臟術后ECMO，ECMO 初期出血風險大［15］，首要目標是止血，因此ECMO 建立當天未給予肝素，甚至魚精蛋白中和肝素、補充血小板和Fib 止血，但ECMO 后15 h ACT 在153～156 s、APTT 39 s 持續4～6 h，未達到抗凝目標，可能是導致血栓形成的主要原因。

本例血栓形成最直接的表現是ECMO 流量短時間內下降到0，擴容不能改善，此時應高度懷疑EC?MO 管路堵塞，體外管路的血栓比較容易直視發現，較難明確的是動靜脈插管和氧合器內血栓，單中心研究報道氧合器血栓發生率7.8%，靜脈插管血栓發生率1.0%，動脈插管血栓發生率1.2%［11］。B 超可以協助診斷，但需要B 超醫師對ECMO 病理生理有一定了解，另外可以通過開放管路不同部位的側孔觀察是否有血液流出來判斷插管是否堵塞；通過監測膜肺前后及動脈插管側孔的壓力變化協助判斷血栓形成部位。

插管血栓導致ECMO 無法運行是ECMO 的嚴重并發癥，對于低體重兒童，股部血管過細無法滿足流量需求，中心插管出血和感染風險大，可供選擇的插管部位只有頸部血管，發生血栓時更換難度大，若病情允許可嘗試停機改為傳統治療。所幸該病例是中心插管，更換相對容易。發現嚴重的管道血栓后建議更換整套系統，如果只更換局部必須密切關注肢體血栓和尿色變化，本例第一次選擇更換插管而不是整套系統，發現肢體出現瘀斑和尿色變深后沒有及時更換系統，是導致患兒肢體栓塞加重最終左手1～5 指截指造成殘疾，影響患兒遠期生活質量的主要原因。

機體內血栓的處理方法因栓塞部位和臨床癥狀而異。無癥狀的線性血栓一般選用低分子肝素治療6 周，有栓塞癥狀的需采用直接取栓、溶栓或較大劑量肝素［16－17］。纖溶酶原激活物溶栓出血風險大［9］，本例為心臟手術后的小嬰兒ECMO 更不主張使用，因此本組采用普通肝素10 U／（kg·h）治療2 周后轉為低分子肝素繼續治療3 周，同時密切關注出血情況，監測ACT 和APTT，盡管如此，患兒還是并發少量硬膜下出血。肝素抗凝溶栓降低了大出血的風險，但溶栓效果略差，經處理后遠端肢體缺血改善，但左手1～5 指缺血壞死，可見，安全有效的溶栓策略有待臨床進一步探索。

總之，動脈插管血栓形成是V－A ECMO 的嚴重并發癥，與患兒的死亡率和致殘率相關，及時更換系統和插管或許能減少體循環栓塞癥狀，安全有效的溶栓策略還有待于臨床經驗積累。