術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈化療聯(lián)合全身化療治療局部晚期直腸癌的Ⅱ期臨床研究

(廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院普通外科，廣西 柳州 545006)

新輔助放化療(術(shù)前放療+化療)聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)是局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。盡管新輔助放化療在腫瘤局部控制方面有良好的效果，但術(shù)前放療會增加手術(shù)并發(fā)癥，損害膀胱、腸功能，降低化療耐受性，增加繼發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。新輔助放化療還可能導(dǎo)致嚴(yán)重的組織粘連和纖維化，這使得手術(shù)和判斷腫瘤侵襲程度變得困難[5]。近來人們進(jìn)行了一些研究，以評估局部進(jìn)展期直腸癌中單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療而不使用放療的可行性，并取得滿意的效果[6-9]。

我國結(jié)直腸癌治療指南中指出在術(shù)前放化療不適用的前提下可以選擇介入治療[10]。術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈介入化療在我國廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤，是一種治療腫瘤的有效方案，動(dòng)脈給藥可使腫瘤部位的化療藥物濃度達(dá)到很高局部濃度，且腫瘤反應(yīng)遠(yuǎn)大于靜脈給藥[11-12]。目前，術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈灌注化療多為單獨(dú)局部應(yīng)用而未和全身化療相結(jié)合，術(shù)前介入次數(shù)，外科手術(shù)的間隔時(shí)間等仍未確定，對于局部進(jìn)展期直腸癌，術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈化療是否能有效替代放療，目前較少有該方面的相關(guān)研究。

我們設(shè)計(jì)了術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈化療結(jié)合全身化療(PRAC/SC)治療方案，化療劑量和療程根據(jù)FOLFOX6方案(奧沙利鉑/亞葉酸/5-FU)設(shè)計(jì)。此方案的目的是避免放療毒性和縮短新輔助化療和手術(shù)間隔。我們于2017年11月—2019 年5月對34例局部進(jìn)展期直腸癌患者行PRAC/SC，現(xiàn)評價(jià)其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為非隨機(jī)、單中心前瞻性研究。經(jīng)廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者在入組前均提供書面知情同意書。患者入選標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)確診的直腸腺癌；②T3-T4或區(qū)域淋巴結(jié)陽性；③位于肛緣12 cm范圍內(nèi)的腫瘤；④既往無骨盆化療或放療；⑤正常血液、心臟、肝和腎功能。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腸梗阻需急診手術(shù)治療；②復(fù)發(fā)性腫瘤；③不能耐受放療或化療。

1.2 治療方法 患者術(shù)前行兩周期PRAC/SC，化療周期為2周1次，對PRAC/SC無反應(yīng)者術(shù)前改行新輔助放化療，3～4周后手術(shù)，術(shù)后3周應(yīng)用XELOX化療方案[第1天靜滴奧沙利鉑130 mg/m2，口服卡培他濱(希羅達(dá))850～1000 mg/m2，每天2次，連續(xù)服藥14 d；每3周重復(fù)1次]6個(gè)療程。對局部復(fù)發(fā)的高危患者術(shù)后應(yīng)用放化療。PRAC/SC方案為：奧沙利鉑100 mg/m2，亞葉酸200 mg/m2，5-FU 1000 mg/m2，直腸上動(dòng)脈和雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈介入注射，比例為4∶3∶3，靜脈滴注亞葉酸200 mg/m2，然后用5-FU 2400 mg/m2持續(xù)全身輸注46 h。PRAC采用Seldinger經(jīng)股動(dòng)脈入路。根據(jù)血管造影，對直腸上動(dòng)脈和雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈進(jìn)行超聲選擇性插管，并通過導(dǎo)管給予化療藥物，見圖1。

圖1 術(shù)前行兩周期PRAC/SC

1.3 療效評估 PRAC/SC前行直腸內(nèi)超聲、增強(qiáng)盆腔磁共振成像和增強(qiáng)CT明確腫瘤分期。PRAC/SC后3周內(nèi)行增強(qiáng)盆腔磁共振成像評價(jià)療效。手術(shù)標(biāo)本按Dworak標(biāo)準(zhǔn)[13]進(jìn)行病理腫瘤退縮分級，共分為TRG“0～4”五個(gè)等級。TRG0代表腫瘤無退縮，而TRG4則代表無腫瘤細(xì)胞殘留(PCR)。R0切除定義為邊緣1 mm范圍內(nèi)沒有腫瘤細(xì)胞。化療不良反應(yīng)： 按美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(4.0版)[14]分為1～5級，記錄其級別最高的不良反應(yīng)。1、2級反應(yīng)為低級反應(yīng)，3、4級反應(yīng)為嚴(yán)重反應(yīng)。

1.4 觀察方法 西蒙最優(yōu)兩階段設(shè)計(jì)(Simon’s optimal two-stage design)[15]用于確定本試驗(yàn)患者數(shù)量。R0切除率>95%確定該方案有效，如R0切除率<80%則無效。在I型錯(cuò)誤概率為10%和90%分辨力的條件下，第一階段納入7例患者，如果有5例或更多患者行R0切除，則繼續(xù)第二階段研究。第二階段需納入24例患者，如果R0切除率超過90%，那么我們將考慮該治療方案有效。考慮到10%的失訪率，患者總數(shù)為34例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier曲線，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以頻數(shù)(n)和(或)百分率(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料 2017年11月—2019年5月，共有34例T3/T4或N+直腸癌患者入選本研究，其中男性26例(76.47%)，年齡30～71歲，平均56歲。腫瘤下緣到肛門的中位距離為6.2 cm(2.0～11.0 cm)，腫瘤的中位長度為4.9 cm(2.8～13.5 cm)。病理類型以中分化為主(64.71%)，見表1。

表1 患者一般臨床資料 (n=34)

2.2 PRAC/SC術(shù)前后變化情況 所有患者術(shù)前均完成兩個(gè)周期的PRAC/SC。大部分患者化療后局部癥狀均有不同程度緩解，CT提示腫瘤較前縮小，與周圍組織之間可見明顯脂肪間隙(見圖2)。術(shù)中直腸周圍組織雖然有炎癥水腫，但并不影響手術(shù)分離。術(shù)后標(biāo)本發(fā)現(xiàn)腫物明顯縮小、形成瘢痕，周圍腸壁平坦(見圖3)。3例巨大腫瘤患者因無效改行新輔助放化療，所有患者均行R0切除。29例患者接受術(shù)后治療：4例接受放化療并完成方案治療，25例接受XELOX治療，18例完成6個(gè)周期化療。34例中6例(17.65%)取得病理完全緩解，中位隨訪期為19個(gè)月(8～28個(gè)月)，2年無病生存率為81.8%，總生存率為91.7%，見圖4。

注：A：PRAC/SC前；B：PRAC/SC后CT提示腫瘤較前縮小，與周圍組織之間可見明顯脂肪間隙。

注：A：PRAC /SC前腸鏡檢查直腸腫物阻塞腸管；B：術(shù)后發(fā)現(xiàn)腫物明顯縮小，形成瘢痕(箭頭所示)、周圍腸壁平坦。

圖4 患者術(shù)后生存曲線(OS：總生存率，DFS：無病生存率)

2.3 不良反應(yīng) 所有患者均成功行PRAC，無不良反應(yīng)發(fā)生。PRAC/SC最常見的不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少20例(58.82%)，其次是中性粒細(xì)胞減少17例(50.00%)和貧血8例(23.53%)。34例中4例(11.76%)出現(xiàn)3級毒性。術(shù)后25例中6例(24.00%)出現(xiàn)3級化療反應(yīng)，圍手術(shù)期化療未出現(xiàn)4級化療反應(yīng)，見表2。

表2 化療反應(yīng)

2.4 手術(shù)及腫瘤退縮分級 在34例手術(shù)中，24例為低位前切除術(shù)，7例為經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)，1例為Hartmann手術(shù)，2例為腹會陰切除聯(lián)合鄰近臟器(1例為精囊，1例為卵巢子宮)。4例巨大腫瘤行PRAC/SC術(shù)后1例腫瘤縮小，行R0切除術(shù)，3例改行新輔助放化療后行R0切除，1例取得病理完全緩解，其余患者均未進(jìn)行新輔助放化療，R0切除率為100%。34例患者中6例(17.65%)取得病理完全緩解，8例(23.52%)出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，手術(shù)并發(fā)癥包括傷口感染(3例，8.82%)、腸梗阻(2例，5.88%)、術(shù)后出血(1例，2.94%)、吻合口瘺(24例保肛手術(shù)中2例，8.33%)，見表3。

表3 手術(shù)及腫瘤退縮分級 (n=34)

3 討論

區(qū)域動(dòng)脈灌注化療采用介入方法，通過導(dǎo)管在腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)直接灌注化療藥，經(jīng)動(dòng)脈灌注的高濃度化療藥物高度抑制腫瘤細(xì)胞的活性，最大限度地殺傷癌細(xì)胞，減少術(shù)中醫(yī)源播散，防止術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。區(qū)域動(dòng)脈灌注化療可明顯減輕患者的臨床癥狀，延長胃腸道腫瘤患者術(shù)后生存時(shí)間[16-17]。 在本研究中，大部分患者治療后臨床癥狀得到明顯緩解。所有患者均行R0切除術(shù)(100%)。根據(jù)西蒙最優(yōu)兩階段設(shè)計(jì)中90% R0切除率的要求，該治療方案有效。

本方案病理完全緩解率為17.65%，比新輔助放化療方案的15.6%[18]稍高。但PRAC/SC對巨大腫瘤患者效果不佳。本研究共納入4例巨大腫瘤患者，其中1例腫瘤縮小，行R0切除術(shù)，術(shù)后行放化療，其余3例均改行新輔助放化療。PRAC/SC后行新輔助放化療可能是治療巨大腫瘤的有效方案：3例患者均行R0切除，2例腫瘤明顯消退，1例取得病理完全緩解。隨訪4例均無局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，對于巨大腫瘤患者，PRAC/SC聯(lián)合新輔助放化療可能是一個(gè)有效的治療方法。

該研究的目的之一是縮短PRAC/SC和手術(shù)之間的間隔。在一些新輔助化療[7-9]的研究中，新輔助化療到手術(shù)間隔約為14～20周；較長的間隔可能導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。在本研究中，PRAC/SC和手術(shù)間隔約為5周，所有患者均在按時(shí)完成方案并接受手術(shù)，無一例轉(zhuǎn)移發(fā)生。

新輔助放化療能降低局部復(fù)發(fā)率，但總體生存率沒有提高，新輔助放化療后16周才進(jìn)行術(shù)后化療，這種延遲和僅5-FU單一化療可能增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。本研究術(shù)后采用XELOX輔助化療，新輔助化療和術(shù)后化療間隔約為9周，較傳統(tǒng)術(shù)前放化療短。大多數(shù)患者在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成方案并進(jìn)行術(shù)后化療。在生存率方面，5例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，2例患者在中位觀察時(shí)間19個(gè)月后死亡，34例患者的2年生存率為91.7%。PRAC/SC方案2年的總生存率數(shù)據(jù)與新輔助放化療方案[19]的數(shù)據(jù)89%相似。但由于患者數(shù)量少，隨訪期短，結(jié)果須謹(jǐn)慎分析。

新輔助放化療在腫瘤局部控制方面有良好的效果，但新輔助放化療導(dǎo)致腫瘤與周圍組織緊密結(jié)合，給手術(shù)和判斷腫瘤侵襲帶來困難。術(shù)中需根據(jù)冰凍病理切片選擇合適的手術(shù)方式。新輔助放化療還導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加，一些患者腸道瘺管形成可能會持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。在本研究中，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)明顯的纖維化和粘連，使得手術(shù)操作簡單、安全，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為23.52%，低于新輔助放化療方案的36%[19]。中位隨訪時(shí)間為19個(gè)月，無傷口愈合不良、吻合口狹窄或永久性瘺道形成。

這項(xiàng)研究證實(shí)了該方案的耐受性。所有患者均能完成該方案，85.29%(29/34)的患者能進(jìn)行術(shù)后化療，75.86%(22/29)的患者可完成術(shù)后治療，該方案毒副作用小，術(shù)前11.76%患者發(fā)生3級化療反應(yīng)，術(shù)后24.00%患者發(fā)生3級化療反應(yīng)。化療期間未發(fā)生4級化療反應(yīng)。與新輔助放化療方案[19]39%相比，PRAC/SC方案毒副作用也相對較低。

該研究存在一些局限性：這是一項(xiàng)沒有對照組的單臂Ⅱ期研究，樣本數(shù)量較少。盡管本研究從短期療效表明PRAC/SC對中小型直腸癌患者有效，但長期療效尚有待進(jìn)一步觀察。

總之，本研究表明PRAC/SC方案對局部進(jìn)展期直腸癌是可行的和有效的。但對于巨大腫瘤患者，PRAC/SC方案結(jié)合新輔助放化療可能是更有效的方法。目前需要更長的隨訪時(shí)間來證實(shí)這一點(diǎn)。