潑尼松聯(lián)合CTX治療牛津病理分型為C1/C2的中等量蛋白尿的IgA腎病的療效觀察

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233000)

IgA腎病( IgA nephropathy，IgAN)又稱(chēng)Berger’s病，是世界范圍內(nèi)發(fā)病最廣的原發(fā)性腎小球疾病，也是中國(guó)原發(fā)性腎小球疾病中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型[1]。Xin X等[2]報(bào)道我國(guó)發(fā)病率約為28.1%。目前已知，腎小球系膜區(qū)的IgA沉積是IgAN的共同免疫病理特征，但其他病理改變、臨床表現(xiàn)、以及致病機(jī)制均多樣，預(yù)后也相差甚遠(yuǎn)。約30～40%患者可進(jìn)展為終末期腎臟病[3]。近來(lái)國(guó)內(nèi)外均有研究認(rèn)為，少量新月體的形成是IgAN患者腎功能進(jìn)展及腎臟預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[3-4]。現(xiàn)在廣泛采用的2012年KIDGO針對(duì)IgAN的治療指南，并未涉及到有少量新月體的IgAN[5]。因此，目前針對(duì)含有少量新月體的IgAN的治療仍然沒(méi)有定論。在本研究中，我們觀察潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)治療這類(lèi)IgAN患者的臨床療效及安全性，為病理分型為C1/C2的IgAN的治療及預(yù)后提供一定的依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 納入2017年1月—2018年12月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院被確診為原發(fā)性IgAN患者共64例。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①年齡在18～70歲之間；②中度蛋白尿(24 h尿蛋白定量：1.0～3.5 g/24 h)；③經(jīng)我院腎活檢證實(shí)為IgAN，且牛津病理分型為：C1或C2；④eGFR>30 ml/min；⑤最近3個(gè)月內(nèi)未使用皮質(zhì)類(lèi)固醇或免疫抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①各種繼發(fā)性IgAN，如過(guò)敏性紫癜、肝硬化、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、牛皮癬、強(qiáng)直性脊柱炎等所致的IgAN；②惡性腫瘤；③嚴(yán)重感染；④肝功能異常或?qū)χ委熯^(guò)敏者；⑤懷孕或哺乳；⑥嚴(yán)重并發(fā)癥。該研究已經(jīng)過(guò)蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(IRB：BYYFY-2019KY07)，所有參與者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 腎臟病理 腎臟組織病理學(xué)檢查：腎穿刺活檢收集患者腎臟組織，分別作光鏡、免疫熒光鏡、電鏡檢查，病理標(biāo)本送至第三方檢測(cè)中心金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成。病理診斷按照2017年的IgAN牛津分型更新意見(jiàn)[6]：①系膜細(xì)胞增生(M0/1)：50%腎小球系膜區(qū)超過(guò)3個(gè)系膜細(xì)胞即為M1；②內(nèi)皮細(xì)胞增生(E0/1)：無(wú)或有；③節(jié)段性硬化或粘連(S0/1)：無(wú)或有；④腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化(T0/1/2)：<25%為T(mén)0，25%～50%為T(mén)1，>50%為T(mén)2；⑤新月體(C0/1/2)：無(wú)新月體為C0，有新月體，比例<25%為C1，有新月體，比例>25%為C2。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料 收集所有入組患者臨床資料，包括年齡、性別、收縮壓(kPa)、舒張壓(kPa)、24 h尿蛋白定量(24 h u-Tp)、血肌酐，評(píng)估的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)[ml/(min·1.73m2)，根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算]。治療過(guò)程中，定期復(fù)查上述各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3.2 治療方法及分組 根據(jù)治療方案的不同，將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組治療方法：予0.5 mg/kg·d的潑尼松治療，6～8周后逐漸減量，以每2周減5 mg速率逐漸減量，當(dāng)減至20 mg/d時(shí)，以每4周減5 mg的速率逐漸減量，并逐漸撤停，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用CTX，CTX應(yīng)用方法為每次0.75 g/m2體表面積，每3周應(yīng)用1次，總累積量為6～8 g。對(duì)照組治療方法：?jiǎn)斡脻娔崴芍委煟椒ㄍ^察組。兩組均給予患者能耐受的最大劑量的ACEI或ARB治療，盡量保證血壓維持在11.97/7.98～17.29/10.64 kPa之間，并無(wú)明顯頭暈、黑朦等低血壓臨床表現(xiàn)。

1.4 隨訪指標(biāo)和療效判斷 隨訪各組患者24 h u-Tp、血白蛋白、血肌酐、eGFR。分析在第6、12個(gè)月時(shí)患者病情緩解情況。IgAN緩解標(biāo)準(zhǔn)為：采用2012年KDIGO發(fā)表的“腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南”制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]：①完全緩解：24 h u-Tp<0.3g，且血清白蛋白正常，血肌酐正常；②部分緩解：0.3 g≤24 h u-Tp<3.5 g，且尿蛋白排泄量較前減少≥50%，血清白蛋白正常或較前升高，血肌酐正常；③未緩解：未達(dá)到上述緩解標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)估各組患者的治療效果，分析不同治療方案的完全緩解率、部分緩解率及總有效率。

1.5 不良事件與安全性 觀察全因死亡率、感染、消化道出血、骨折、新發(fā)的糖尿病的發(fā)生情況。分析不同治療方法，導(dǎo)致患者并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.6 終點(diǎn)事件 隨訪終點(diǎn)包括首次出現(xiàn)eGFR下降25%、首次出現(xiàn)eGFR下降50%、ESRD(定義為需要維持性透析或腎移植)，或者因腎臟疾病死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線情況 納入本研究的64例患者，根據(jù)治療方法不同分為兩組，其中對(duì)照組30例，觀察組34例。兩組的基線資料年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血肌酐、eGFR、24 h u-Tp水平以及血白蛋白沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腎臟病理方面，兩組M1、E1、S1、T0、T1、T2構(gòu)成比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 治療后，兩組24 h u-Tp和血清白蛋白水平的比較 治療前，觀察組和對(duì)照組的24 h u-Tp水平、血白蛋白水平比較均無(wú)差異(P>0.05)。治療6個(gè)月、12個(gè)月后，觀察組24 h u-Tp水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后，兩組24 h u-Tp水平均較治療前下降(P<0.05)。治療6個(gè)月和12個(gè)月后，觀察組血白蛋白水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療后，觀察組血白蛋白較治療前上升(P<0.05)，見(jiàn)表2，表3。

表2 兩組治療前后24 h u-Tp水平比較

2.3 兩組臨床緩解率比較 治療6個(gè)月后，觀察組和對(duì)照組完全緩解率總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組部分緩解率為23.53%，對(duì)照組為13.33%，兩組部分緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月后，觀察組和對(duì)照組的總有效率、完全緩解率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組部分緩解率為17.65%，對(duì)照組為20.00%，兩組部分緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組治療前后血白蛋白水平比較

表4 兩組治療對(duì)臨床緩解率的影響

2.4 終點(diǎn)事件 在12個(gè)月的觀察期間，觀察組有2例(5.88%)肌酐清除率下降25%，無(wú)患者肌酐清除率下降50%，無(wú)患者進(jìn)入ESRD或行腎移植。而對(duì)照組有4例(13.33%)肌酐清除率下降25%，2例(6.66%)肌酐清除率下降50%，1例(3.33%)進(jìn)入ESRD，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表 5。Kaplan-Meier生存分析提示兩組肌酐清除率下降25%差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log Rank χ2=4.068，P=0.044)，見(jiàn)圖1。

表5 兩組治療對(duì)eGFR的影響

2.5 不良事件 隨訪期間觀察組發(fā)生24例感染，嚴(yán)重感染4例，其中敗血癥1例，肺部感染3例。而對(duì)照組發(fā)生11例感染，其中嚴(yán)重感染2例，為肺部感染。觀察組感染總?cè)藬?shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但是兩組在上呼吸道感染、肺部感染、敗血癥、急性胃腸炎、皮膚感染及急性膀胱炎等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪期間，兩組均無(wú)新發(fā)糖尿病、骨折、消化道出血及死亡病例。見(jiàn)表6。

注：1：觀察組；2：對(duì)照組。Kaplan-Meier生存分析提示：兩組肌酐清除率下降25%的生存分析函數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組治療對(duì)感染的影響

3 討論

IgAN臨床表現(xiàn)各異，可表現(xiàn)為較輕的鏡下血尿，也可表現(xiàn)為快速進(jìn)展的腎衰竭。多年來(lái)，腎臟病學(xué)界對(duì)IgAN的最佳治療方案未達(dá)成共識(shí)。2012年KDIGO指南以及2016年日本腎臟病學(xué)會(huì)發(fā)表的慢性腎臟病臨床循證指南[7]均建議：若尿蛋白持續(xù)>1 g/d，建議口服醋酸潑尼松(龍)或糖皮質(zhì)激素沖擊治療，但兩者治療建議均未參考IgAN的病理特點(diǎn)。

近幾年有幾項(xiàng)大型臨床研究，包括VALIGA研究[8]和TESTING研究[1]，均提示糖皮質(zhì)激素治療對(duì)患者蛋白尿和腎功能具有一定的保護(hù)作用，但是應(yīng)用足量糖皮質(zhì)激素，可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生，其中主要是嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加。國(guó)內(nèi)有單用免疫抑制劑治療IgAN[9-10]，或免疫抑制劑聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素[11-14]治療IgAN，取得一定的療效；也有研究證明免疫抑制劑的使用與較多不良事件有關(guān)[15]。同樣，這些研究均未將IgAN的病理特點(diǎn)納入治療決策。因IgAN的發(fā)病常與扁桃體炎的發(fā)生有關(guān)，曾有觀念認(rèn)為行扁桃體切除可有效治療IgAN，但越來(lái)越多的證據(jù)認(rèn)為扁桃體切除并不一定能阻止IgAN的進(jìn)展[16]。

2017年IgAN分類(lèi)工作組發(fā)表了牛津分型的更新意見(jiàn)。意見(jiàn)認(rèn)為病理分型為C1的患者，如果不使用免疫抑制劑，比病理分型為C0的患者腎臟預(yù)后差，但是如果使用免疫抑制劑的話，兩組預(yù)后則無(wú)明顯差異。因此工作組認(rèn)為，新月體(C)是IgAN患者臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)因子[17]。本研究比較了潑尼松聯(lián)合CTX和單獨(dú)應(yīng)用潑尼松治療這類(lèi)含有少量新月體、臨床表現(xiàn)為中等量蛋白尿的IgAN患者的療效，并觀察治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，探討中等劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療病理類(lèi)型為C1/C2的中等量蛋白尿的IgAN患者的療效及安全性。為含有少量新月體的IgAN的治療方案的選擇提供一定臨床證據(jù)。

在我們的研究中，對(duì)照組和觀察組基線的年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血肌酐、估算的肌酐清除率、血白蛋白、24 h u-Tp及牛津分型的MEST積分均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。觀察組在治療6個(gè)月時(shí)，尿蛋白定量較治療前明顯減少，治療12個(gè)月時(shí)進(jìn)一步減少；而對(duì)照組，在治療6個(gè)月時(shí)，尿蛋白定量和治療前比較無(wú)明顯減少，治療12個(gè)月時(shí)，方較前明顯減少。兩組之間相比，治療后觀察組的尿蛋白定量明顯低于對(duì)照組，提示潑尼松聯(lián)合CTX治療，蛋白尿水平明顯低于單獨(dú)潑尼松治療，且起效更快。治療6個(gè)月后，觀察組血白蛋白水平較治療前明顯上升，治療12個(gè)月后，血白蛋白水平進(jìn)一步上升；而對(duì)照組治療后，血白蛋白水平無(wú)明顯變化。兩組之間比較，治療后觀察組血白蛋白水平明顯高于對(duì)照組。治療后6個(gè)月和治療后12個(gè)月，觀察組尿蛋白完全緩解率均明顯高于對(duì)照組，總有效率也明顯高于對(duì)照組。提示對(duì)于牛津病理分型為C1/C2，臨床表現(xiàn)為中等量蛋白尿，且eGFR>30 ml/min的IgAN患者，潑尼松聯(lián)合CTX治療，療效優(yōu)于單獨(dú)潑尼松治療。在12個(gè)月的治療期間，觀察組有2例肌酐清除率下降25%，無(wú)患者肌酐清除率下降50%，無(wú)患者進(jìn)入ESRD或行腎移植。而對(duì)照組有4例肌酐清除率下降25%，2例肌酐清除率下降50%，1例進(jìn)入ESRD。該結(jié)果提示潛在的腎臟獲益，但可能因隨訪病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間短，兩組肌酐清除率下降相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kaplan-Meier生存分析提示，潑尼松聯(lián)合CTX治療后肌酐清除率下降25%發(fā)生率較單獨(dú)應(yīng)用潑尼松治療低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示潑尼松聯(lián)合CTX治療對(duì)患者腎功能有潛在保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組感染發(fā)生率要高于對(duì)照組，提示潑尼松聯(lián)合CTX治療時(shí)，需警惕并預(yù)防感染等并發(fā)癥的發(fā)生。CTX是細(xì)胞周期非特異性藥物，與糖皮質(zhì)激素合用，可用于治療免疫性疾病，但有導(dǎo)致骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀胱炎等副作用可能，尤其是其性腺毒性作用[18]，因此，對(duì)于育齡患者，需謹(jǐn)慎使用。

由于本研究是單中心分析，且病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間短，研究結(jié)論仍然需要大樣本、多中心、更長(zhǎng)期隨訪研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。后續(xù)我們將納入更多病例，以及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以期糾正因病例數(shù)太少，隨訪時(shí)間過(guò)短，可能引起的誤差。