藥品注冊申請人視角下我國中藥新藥研發主體現狀研究

瞿禮萍，梁紀懿，陳 楊，王筱竺，鄒文俊，劉 毅

藥品注冊申請人視角下我國中藥新藥研發主體現狀研究

瞿禮萍，梁紀懿，陳 楊，王筱竺，鄒文俊*，劉 毅*

成都中醫藥大學藥學院，四川 成都 610041

中藥新藥研發是激發中藥產業發展的重要源動力。國家陸續出臺了系列藥品審評審批制度的改革政策以鼓勵藥物創新，尤其新版《藥品管理法》強調藥品全生命周期管理，將研制與注冊獨立成為專章，建立上市許可持有人制度，極大強化了新藥研發環節。但從近年的注冊審批情況看，目前我國中藥領域的新藥研發明顯不足，引發對中藥產業創新發展的擔憂。研發主體既是藥品注冊領域中的新藥研發者，也是直接的申請人或其密切合作方，因而，中藥新藥申請人的現狀很大程度地反映了其研發主體的發展狀態，并與中藥產業的發展密切相關。旨在系統分析2007年版《藥品注冊管理辦法》實施期間我國中藥新藥注冊申請人的相關數據，從申請人的視角研究我國中藥新藥研發主體的現狀與特點，為同行和相關部門提供參考。

中藥新藥；注冊；申請人；研發主體；《藥品注冊管理辦法》

中藥是我國具有原創性優勢的寶貴醫療衛生資源和科技資源，國家歷來十分重視中藥產業的發展。中藥新藥研發作為構建中醫藥知識創新體系的重要部分，位于中藥產業鏈最高層，也是激發中藥乃至醫藥產業發展的源動力。近年來，國家陸續出臺藥品審評審批制度改革系列政策以鼓勵藥物創新，2017年我國加入國際人用藥品注冊技術協調會，新版《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》（《辦法》）亦在2019年12月和2020年7月相繼施行。新的藥品管理制度不僅將研制與注冊獨立成為專章，并且建立藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）制度。藥品注冊申請人（申請人）取得藥品注冊證書后，成為MAH，依法承擔藥品全生命周期的相應法律責任[1]。這與我國以往重生產、輕研制的管理制度相比，極大強化了新藥研發環節的地位。然而，從最新注冊審批情況看，目前我國中藥新藥研發仍顯不足[2-3]。新形勢下如何加強激勵中藥新藥創制，激發中藥產業創新發展動力、提升國際競爭力，值得深思。

研發主體的發展狀態直接影響著中藥新藥乃至中藥產業的創新發展。在藥品注冊領域，研發主體是新藥研發者，又是直接的申請人或其密切合作方。因而，新藥注冊申請的情況能夠較好地反映新藥研發現狀，而申請人的現狀也很大程度反映了中藥新藥研發主體的發展狀態。2007年版《辦法》中相關配套文件“中藥注冊管理補充規定”[4]首次提出了中藥新藥研制應當突出中醫藥特色，在引導中藥新藥研發和行業發展中發揮重要作用。雖然2007年版《辦法》已于2020年7月1日被取代，但其反映了我國中藥新藥研制技術領域發展的重要時期。本文系統分析這一時期中藥新藥注冊申請人的相關數據，以期從申請人的視角，研究我國中藥新藥研發主體的現狀和特點，為同行和有關部門提供參考。

1 數據來源與方法

本文的研究對象為2007年版《辦法》規定的第1～6類中藥新藥注冊申請人及相關申請的數據。其中，申請人是提出藥品注冊申請，并承擔相應法律責任的機構，是中藥新藥研制者或其密切合作方，本文用以反映中藥新藥研發主體的情況。新藥注冊申請，包括了臨床試驗申請（investigational new drug application，IND）和生產申請（新藥上市申請，new drug application，NDA）。

檢索國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）藥品數據庫和NMPA藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）網站、藥智和米內網商業數據庫等，結合谷歌、百度等搜索引擎，以受理號計，系統收集2007年10月1日—2019年12月31日CDE受理的中藥新藥注冊申請相關數據。排除不相關數據后，共計980件，包含682件由1個機構提出的獨立申請和298件由2個及以上機構提出的聯合申請。本文將獨立申請中的申請人定義為獨立申請人；將聯合申請中排序在第1位的定義為第1申請人，排名在后的定義為聯合申請人，2者分別是藥智數據庫“NMPA企業名稱”和“企業名稱（含聯合申報）”項下的申請人內容。去重處理后，共有713個申請人。對審評結論的統計時間為2020年6月30日，采用Excel 2016統計處理數據。

2 2007年版《辦法》實施期間我國中藥新藥注冊申請人的情況

2.1 中藥新藥注冊申請人的類型和構成

分析2007—2019年CDE受理的中藥新藥注冊申請所涉及的713個申請人的機構類型顯示，主要包括企業、醫療機構、科研院所和高等院校4類。其中，本文圍繞藥品生命周期，依據主營業務范圍，將企業細分為4類，即兼具生產、研發和（或）經營能力的綜合類制藥企業，以及分別專注研發、生產、經營的企業。各類申請人的構成情況見表1。總體上，中藥新藥申請高度集中在綜合類企業（251家）和研發企業（244家），分別占35%、34%。獨立申請中的格局類似。在聯合申請中，作為第1申請人時，綜合類企業占比增至53%，研發企業占比縮小為13%；作為聯合申請人時則相反，綜合類企業下降，研發企業占比增至49%，且科研院所和高等院校的占比也從獨立申請中的約5%，分別升至15%、10%。經營企業在獨立申請和聯合申請的占比均為2%。另有1家省屬科技成果轉化中心（江蘇省高新技術創業服務中心）作為聯合申請人參與中藥新藥注冊。

此外，分析聯合申請中各類型申請人之間合作網絡的構成情況，研發企業是所有類型申請人合作開發中藥新藥的最主要對象，占比達48%，其次為科研院所（23%）和高等院校（15%），之后為醫療機構（8%）和綜合類企業（6%）。

2.2 各類型申請人相關中藥新藥申請的受理與批準情況

如表2所示，總體而言，各類申請人在獨立申請和聯合申請中的新藥申請受理件數的情況，與前述各類申請人的構成情況相似。同時，以“受理申請數（件）／申請人數（家）”計算研發效率，在獨立申請中，以科研院所最高（2.9∶1），其后依次為醫療機構（2.1∶1）、綜合類企業（2.0∶1）和高等院校（1.8∶1），其余均處較低水平。在聯合申請中，各類申請人的研發效率不同程度降低，作為聯合申請人時降低更明顯。在獨立申請中研發效率較高的申請人，如科研院所、醫療機構和綜合類企業的研發效率均明顯下降。在批準方面，以“批準申請數（件）/受理申請數（件）”計算批準率，獨立申請中以醫療機構的批準率最高（62%），科研院所（48%）和研發企業（45%）次之，生產企業最低，僅28%。在聯合申請中，作為第1申請人，相較作為獨立申請人，大多表現為批準率升高或變化不大，以經營企業上升最明顯，其次為研發企業、高等院校和生產企業；作為聯合申請人，除綜合類企業和生產企業的批準率相較獨立申請時上升，其余均下降，以醫療機構降幅最大，從62%降至37%；值得注意的是，唯一1家省級科技成果轉化中心參與的3件IND申請，均獲得批準。

表1 2017—2019年我國中藥新藥注冊申請的申請人組成

表2 2017—2019年各類申請人中藥新藥申請的受理和批準情況

—：無數據；下表同

—: no data; same as the below

進一步將中藥新藥注冊申請細分為IND和NDA這2個階段，結果見表3?？梢?，在NDA階段，獨立申請人大多為綜合類企業，涉及少數研發和生產企業，無經營企業，科研院所、高等院校等研發機構亦極少，2007—2019年僅有科研院所受理2件NDA（2018年）；但與此同時，科研院所和高等院校作為聯合申請人的NDA受理件數則明顯增多，分別為23、12件，研發企業也出現較大升高。在批準情況方面，IND階段表現為高等院校作為第1和聯合申請人時的注冊申請批準率均明顯高于獨立申請，研發企業、生產和經營企業在作為第1申請人時批準率升高，其余情況多變化不大，甚至明顯降低；在NDA階段，經營企業和科研院所作為第1申請人時的批準率明顯高于獨立申請，綜合類企業、生產企業作為聯合申請人時亦有所提高。

表3 2017—2019年各類申請人中藥新藥IND和NDA的受理和批準情況

2.3 中藥新藥注冊申請人的地域分布

對中藥新藥注冊申請人所屬省或直轄市（省/市）進行統計，結果見表4，另有3件為江蘇省高新技術創業服務中心作為聯合申請人申請，未計入本表。獨立申請人、第1申請人和聯合申請人所屬地域的分布，均較高地集中在申請件數排名前10的地區，合計分別占全國的62%、67%、79%；其中，無論在獨立申請還是聯合申請當中，北京、江蘇、廣東均是申請件數最多的3個省/市，且明顯高于其余地區；新疆、吉林在獨立申請中分別排名第8、9位，但在聯合申請中降至前10以外（第15、20位）；而湖南、浙江、安徽、天津等地的申請人，則主要作為聯合申請當中的第1申請人和聯合申請人。

細分為不同類型申請人后，與表1總體情況類似，前10名省/市的申請人類型大多主要集中在綜合類企業和研發企業，但具體省/市的分布各有側重。在獨立申請中，上海、北京、陜西的中藥新藥申請以研發企業類申請人為主，江蘇、河北、四川以綜合類企業為主，廣東、山東、吉林屬于這2類申請人占比相似的省份；其余幾種申請人類型中，生產企業和經營企業分別在吉林（27%）和陜西（7%）所有申請人類型中的占比最大，遠高于其他地區；科研院所以新疆占比（59%）最大，其后為四川（21%）、北京（11%）、吉林（10%）；醫療機構以新疆占比（28%）最高，其次為北京（14%）、廣東（13%）、上海（12%）；高等院校以廣東、上海、江蘇占比相對較多，分別占11%、9%、8%。在聯合申請中，作為第1申請人的情況與獨立申請較為類似；作為聯合申請人時差異較大，申請件數排名前10的省/市（浙江除外），均以研發企業為主要的申請人類型，科研院所的占比以北京、山東、四川、天津相對較高，高等院校以浙江、江蘇較高，醫療機構以上海、山東較高。

3 思考與展望

3.1 我國中藥新藥研發主體的構成特點及MAH制度下的變化趨勢

本文以藥品注冊申請人反映研發主體情況的分析結果提示，我國中藥新藥的研發主體以兼具生產、研發和（或）經營能力的綜合類制藥企業和研發型企業這2類機構為主，專注生產、經營的企業和科研院所、高等院校、醫療機構等占比均較小。值得注意的是，2007—2019年CDE受理的中藥新藥申請中，約30%的申請是由2個，甚至少數是由3個機構聯合申請。這與2007年版《辦法》第46條規定“由2個以上機構聯合研制新藥的，可共同署名作為申請人進行聯合申請”[5]直接相關。我國2016年《藥品上市許可持有人制度試點方案》[6]以前采用生產許可與上市許可（即藥品批準文號）綁定的注冊模式也是其主要的誘因。這種注冊模式下，研發類機構僅可獲得新藥證書，無法取得藥品批準文號，只有轉讓給具備生產能力的企業才能讓產品上市。因而，不可避免地致使其新藥研發積極性受到抑制，即使進行研發和注冊申報，也只能作為聯合申請人。這也是本研究中研發企業、科研院所和高等院校等作為聯合申請人的申請占比出現較大提升的主要原因，尤其研發企業，遠超其余申請人（表1、2）。對聯合申請合作網絡的分析結果也是如此，聯合申請人高度集中在這3類以研發見長的機構。

當前我國新的藥品管理體系[1,7]建立了MAH制度，上市許可與生產許可得以分離，申請人取得藥品注冊證書后，轉變為MAH，可自行生產，也可委托生產，這將有利于促進研發類機構的積極性，優化醫藥行業的資源配置[8]。本文對研發類機構獨立申請NDA的統計，可一定程度上證實該促進作用，前述2007—2019年CDE受理的2件這類機構提出的獨立申請NDA的時間，則為2016年MAH制度試點方案后受理，即2018年山東省藥學科學院申請的原第5類中藥新藥“側金盞口腔潰瘍貼片”和“黃蜀葵花總黃酮提取物”。有學者統計試點地區IND和NDA總體數據的結果發現[9-10]，江蘇省研發類機構的申請已超過試點期間申請人總體的50%，同樣提示了MAH制度對研發類機構積極性的促進作用。但與此同時，還應注意到MAH制度下賦予MAH嚴格的責任和義務對研發類機構尤其具有挑戰性，如必須建立藥品質量保證體系和配備專門人員獨立負責藥品質量管理，還應建立藥品上市放行規程，建立并實施藥品追溯制度等[6]。隨著MAH制度從試點到施行，中藥新藥注冊申請人極可能從當前的集中逐漸轉向分散，包括科研院所和高等院校在內的研發類機構的比例都將增加。而這類機構取得上市許可轉變為MAH后，能否順利應對賦予MAH對藥品全生命周期的管理責任和義務，則將直接影響我國中藥行業的發展。有關部門在針對新版《藥品管理法》和《辦法》實施配套文件制定的過程中，也應當重點針對這類研發主體的特點，在包括委托生產、委托經營等系列相關指南當中有所側重，實現政策的良性導向作用。

表4 2017—2019年中藥新藥申請件數排名前10省/市各類型申請人的構成情況

3.2 各類研發主體的中藥新藥申請及審評審批情況

本文將中藥新藥申請細分為IND和NDA這2個階段分析，在獨立申請中，以綜合類企業、研發企業等的申請占主導地位，科研院所、高等院校和醫療機構以IND為主，NDA極少。在聯合申請中，綜合類企業相較獨立申請時降至較低水平，科研院所和高等院校參與IND和NDA的申請均明顯增多。出現上述現象的原因，仍可能主要與我國早期的生產與上市許可捆綁式的注冊模式有關，本文“2.2”項關于研發效率和批準率的結果，也進一步驗證了這種模式的弊端。獨立申請中研發效率較高的科研院所、醫療機構和綜合類企業，在聯合申請時均明顯下降；僅在作為聯合申請第1申請人時的批準率有一定提高，作為聯合申請人時，反而呈下降趨勢，獨立申請批準率最高的醫療機構甚至從62%和降至37%?？梢姡斍暗闹兴幮滤幯邪l現狀不僅未能充分整合資源、優勢互補，聯合研發后更產生較大的不利影響。

我國2012年啟動實施《高等學校創新能力提升計劃》，旨在促進知識創新、技術創新、產品創新的分割狀態，向科技工作的上游、中游、下游聯合和貫通的方向轉變[11]。但基于本文的分析，目前的“產-學-研”聯合未能在中藥領域取得好的成績，研發效率和批準率不高，甚至在中藥新藥研發鏈條中處于弱勢地位?？蒲性核透叩仍盒碛袕姶蟮闹R儲備和研究能力，在MAH制度下，如何充分發揮這類機構的創新資源優勢，讓其不僅能更積極地參與到中藥新藥開發，而且實現高效率的技術成果轉化，服務于臨床和中藥產業發展，是值得思考的問題。此外，醫療機構擁有大量經方、驗方、科研處方等，這些具有豐富的臨床經驗和臨床研究基礎，為中藥新藥開發提供了重要源泉和基礎。從本文分析結果也可看出，盡管醫療機構目前參與中藥新藥研發的占比較小，但批準率明顯高于其他類型的申請人。應高度重視醫療機構研究創新協作機制，充分利用其臨床優勢，加強其在中藥新藥研發的積極性和主體地位。

3.3 我國中藥新藥研發主體的地域特點

目前我國中藥新研發主體較多地分布在北京、江蘇、廣東3地，主要的申請人類型仍為綜合類企業和研發企業。在新藥申請數排名前10省/市的其余申請人類型中，獨立申請時，生產企業以吉林省的占比最高，科研院所和醫療機構以新疆最高，高等院校以廣東、江蘇相對較多；聯合申請時，科研院所以北京最多，天津、四川、山東也相對較多，高等院校以江蘇最多；醫療機構和經營機構整體均不多見。可見，我國中藥新藥研發主體的地域分布，存在一定地發展不均衡，在獨立申請與聯合申請中又表現各異。新版《藥品管理法》強調MAH主體責任，不再涉及2個或以上申請人聯合申報的情況，對實施前CDE受理的注冊申請中涉及多個申請人的，均需明確其中1個主體作為申請人或MAH。同時，目前MAH制度試點結果顯示[8]對研發機構的激勵作用明顯，但與本文統計結果相似，亦存在區域發展不平衡現象，醫藥產業發展較快的地區，對MAH制度的積極性和實施績效更高。這提示在當前MAH制度下，以研發類機構為代表的申請人，其區域分布可能將更加集中。此外，新藥創制是綜合多學科知識的管理活動，由于各地的研發、生產、經營資源配置不同，尤其MAH制度下研發類機構尚須委托生產、經營等，各類研發主體還應根據自身優勢選擇合作伙伴，實現更優的跨區域、跨領域的資源整合。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 全國人民代表大會常務委員會. 中華人民共和國藥品管理法[EB/OL]. [2019-09-05]. https://www.nmpa.gov. cn/xxgk/fgwj/flxzhfg/20190827083801685.html.

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[4] 國家食品藥品監管局. 國家食品藥品監督管理局關于印發中藥注冊管理補充規定的通知(國食藥監注[2008]3號) [EB/OL]. [2008-01-09]. http://fjs.satcm. gov.cn/gongzuodongtai/2018-03-24/2286.html.

[5] 國家食品藥品監督管理局. 《藥品注冊管理辦法》(局令第28號) [EB/OL]. [2007-07-10]. http://www. gov.cn/ziliao/flfg/2007-07/11/content_680384.html.

[6] 國務院辦公廳. 關于印發藥品上市許可持有人制度試點方案的通知(國辦發[2016]41號) [EB/OL]. [2016-06-06]. http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-06/06/content_ 5079954.html.

[7] 國家市場監督管理總局. 藥品注冊管理辦法(國家市場監督管理總局令第27號) [EB/OL]. [2020-03-30]. https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/ypzhcglbf/ypzhcglbfzhcwj/20200330180501220. html.

[8] 王德剛, 楊悅. 從《中國制造2025》探討藥品上市許可持有人制度全面實施 [J]. 中國醫藥科學, 2020, 10(8): 291-293.

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Research on current subjects of R&D for new traditional Chinese medicine in China from perspective of drug registration applicants

QU Li-ping, LIANG Ji-yi, CHEN Yang, WANG Xiao-zhu, ZOU Wen-jun, LIU Yi

School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610041, China

The research and development (R&D) of new traditional Chinese medicine (TCM) is the vital source of motivation for the TCM industry. In recent years, a series of policies for the regulation of drug administration have been introduced to encourage drug innovation. Particularly, the new versions of the “” emphasize the management of the entire life cycle of drugs, such as the independence of R&D chapters and establishment of the marketing authorization holder system, which have greatly strengthened the significance of the R&D. However, the current status of the R&D of new TCMs in China is insufficient from the fact of the poor registration in the recent years. The subjects of R&D are not only the developer of the new drugs but also the applicants of drug registration or their cooperation partners. Therefore, the status of applicants of new TCMs registration might largely reflect the state of the art of the subjects of R&D, which closely relate to the development of TCM industry. The applicants of new Chinese medicine registration during the implementation of the 2007 version of the “” is systematically analyzed in this article, in order to study the current status of the subjects of R&D and provide a reference for counterparts and relevant government departments.

new traditional Chinese medicine; drug registration; applicants; subjects of research and development;

R288

A

0253 - 2670(2021)06 - 1858 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.06.036

2020-09-17

四川省社會科學規劃重大項目（SC19ZD05）；四川醫事衛生法治研究中心資助項目（YF18-Q11，YF17-Y25）

瞿禮萍，副教授，主要從事藥品政策及中藥國際化研究。E-mail: quliping2018@163.com

劉 毅，教授，從事中醫藥文化與國際化政策相關研究。E-mail: tcmly@163.com

鄒文俊，教授，從事藥品知識產權、臨床中藥學相關研究。E-mail: zouwenjun@163.com

[責任編輯 崔艷麗]