醋酸曲普瑞林長方案降調節前預處理對體外受精—胚胎移植助孕多囊卵巢綜合征患者結局影響

肖育紅， 馬向薇

北部戰區總醫院 生殖醫學科，遼寧 沈陽 110016

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是導致排卵性不孕的常見原因之一，育齡期女性患病率約為5%[1]，臨床以持續性不排卵、月經稀少、閉經、肥胖、不孕等為主要表現。對于有生育需求的PCOS患者，主要通過實施控制性超排卵，然后行體外受精—胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF/ICSI-ET)進行治療[2]。控制性超排卵主要通過特定藥物和方案誘發卵泡成熟進行排卵，目前以常規長方案降調節為主。醋酸曲普瑞林是一種促性腺激素釋放激素類似物，其作用機制是通過反復刺激垂體促使其進入不應期，達到降低垂體功能的目的[3]。多項研究表明，醋酸曲普瑞林長方案降調節應用于PCOS患者助孕治療中可獲得良好妊娠結局[4-5]。本研究旨在探討醋酸曲普瑞林長方案降調節前預處理對IVF/ICSI-ET助孕PCOS患者結局的影響，以期為臨床治療方案的制定提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北部戰區總醫院自2018年8月至2019年10月收治的314例IVF/ICSI-ET助孕的PCOS患者為研究對象。納入標準：符合PCOS診斷標準[6]，均在本院接受IVF/ICSI-ET助孕；年齡≤35歲；IVF/ICSI-ET術前均接受完整的長方案降調節處理。排除標準：子宮肌瘤、子宮內膜異位者；合并嚴重器質性病變或惡性腫瘤者；近3個月內存在激素類藥物使用史者。根據降調節前是否進行預處理分為A組(n=154)與B組(n=160)。A組：年齡22～35歲，平均(30.79±3.04)歲；體質量指數22～26 kg/m2，平均(24.66±0.91)kg/m2；不孕時間2～6年，平均(4.38±1.59)年。B組：年齡24～35歲，平均(30.28±2.49)歲；體質量指數22～26 kg/m2，平均(24.75±0.85)kg/m2；不孕時間2～6年，平均(4.08±1.12)年。兩組患者平均年齡、體質量指數、不孕時間等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 A組患者不給予預處理。B組患者在經期第3天給予炔雌醇環丙孕酮片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20140114)進行預處理。給藥方式為口服，劑量為1片/d，連續給藥21 d。兩組患者均給予降調節方案，在經期第2天給予3.75 mg醋酸曲普瑞林注射液[博福—益普生(天津)制藥有限公司，國藥準字H20140298]，給藥方式為肌肉注射，給藥后28 d檢測患者是否達到垂體脫敏狀態。若已達到，根據患者體質量指數、卵泡數量以及激素水平給予促性腺激素(gonadotrophin，Gn)。給藥方式為肌肉注射，劑量為112.5～225.0 U/d，連續給藥期間定期檢測患者血清黃體生成素(luteinizing hormone，LH)與雌二醇(estradiol，E2)水平，調整Gn用量，當存在2個直徑>18 mm或3個直徑17 mm的主導卵泡時，給予患者皮下注射重組人絨毛膜促性腺激素，注射34～36 h后取卵，進行卵母細胞培養和體外受精。

1.3 觀察指標 記錄并比較兩組患者性激素水平、血清和卵泡液相關因子、促排卵相關指標以及妊娠結局。性激素水平包括促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、LH以及E2水平。血清和卵泡液相關因子包括骨形態發生蛋白15(bonemorpho-geneticprotein 15，BMP15)、生長分化因子9(growth differentiation factor 9，GDF9)及癌抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。BMP15、GDF9分別檢測取卵日血清、卵泡液中含量，CA125分別檢測治療前及使用Gn時血清中含量。促排卵相關指標包括獲得卵細胞數、優質胚胎數、移植胚胎數以及正常受精率。妊娠結局包括臨床妊娠、流產、多胎以及卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)。

2 結果

2.1 兩組患者性激素水平比較 兩組患者治療前與使用Gn時的FSH、LH、E2水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。使用Gn時，兩組患者上述性激素水平均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者性激素水平比較

2.2 兩組患者取卵日血清與卵泡液相關因子水平比較 兩組患者治療前血清CA125以及血清、卵泡液中的GDF9水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。B組患者血清、卵泡液中BMP15水平均顯著高于A組，使用Gn時的血清CA125水平顯著低于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者取卵日血清與卵泡液相關因子水平比較

2.3 兩組患者促排卵相關指標比較 兩組患者正常受精率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。B組患者獲得卵泡數、優質胚胎數以及移植胚胎數均顯著高于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者促排卵相關指標比較

2.4 兩組患者妊娠結局比較 兩組患者流產率、OHSS發生率以及多胎率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。B組患者臨床妊娠率高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者妊娠結局比較/例(百分率/%)

3 討論

PCOS是育齡期女性常見的內分泌紊亂和代謝異常疾病，PCOS患者的卵巢雖無規律性排卵，但存在部分發育暫停的卵泡，而合適的外在條件可促進這些卵泡生長、發育、成熟、受精，最終成為胚胎。對于促排卵無效或不愿意接受腹腔鏡手術治療的患者，常選擇IVF/ICSI-ET進行助孕[7]。有研究表明，IVF/ICSI-ET應用于有生育需求的PCOS患者具有較高的成功率[8]。部分學者認為，PCOS患者經期無規律，導致難以準確的預估取卵時間，通過避孕藥提前進行預處理，可促使患者經期規律，同時可改善IVF/ICSI-ET術后取卵質量[9]。

FSH、LH和E2具有增強輸卵管與子宮平滑肌收縮，刺激女性性器官發育成熟等作用，同時也是促進卵泡成熟和脫落的重要因子。本研究結果顯示，兩組患者治療前與使用Gn時的FSH、LH、E2水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。這提示，預處理不影響PCOS患者的激素水平，與陸蘭英等[5]研究結果相一致。但本研究中，兩組患者使用Gn時的激素水平均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。考慮其原因可能是降調節處理對垂體功能的抑制，導致FSH和LH水平釋放減少，E2水平下降，從而對卵泡發育產生一定程度的抑制作用，可有效避免優勢卵泡壓制其余卵泡的發育，從而維持所有卵泡發育的平衡性，確保在實施控制性超促排卵時能夠獲得更多發育成熟的卵泡，提高妊娠成功率[10-11]。有研究表明，BMP15與GDF9 均為卵泡發育過程中的關鍵調控因子，與卵子成熟、受精胚胎質量以及妊娠結局密切相關[12]。CA125作為上皮性卵巢癌抗原中檢測出的糖蛋白，對改善妊娠結局具有重要意義。本研究結果顯示，B組患者血清、卵泡液中BMP15水平均顯著高于A組，使用Gn時血清CA125水平顯著低于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這提示，預處理可較好地改善PCOS患者卵泡內環境。出現上述結果可能與避孕藥可避免形成卵巢囊腫以及優勢卵泡過早發育有關。本研究結果還顯示，B組患者獲得卵泡數、優質胚胎數以及移植胚胎數均顯著高于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這提示，降調節前預處理可有效提高妊娠成功率，改善妊娠結局。考慮其原因與預處理改善PCOS患者內環境，一定程度上提高了卵子質量，從而提高受精質量；同時促進卵泡同步發育，改善內膜情況，提高了臨床妊娠率[13-15]。

綜上所述，醋酸曲普瑞林長方案降調節前預處理應用于IVF/ICSI-ET助孕的PCOS患者，在不影響激素水平的同時，可有效改善卵泡內環境，提高妊娠成功率，改善妊娠結局。