不同免疫狀態肺隱球菌病患者臨床特征分析

史蘭萍， 張東星， 桂賢華， 趙 琪， 曹 敏， 丁晶晶

1.南京醫科大學 鼓樓臨床醫學院，江蘇 南京 210008；2.南京鼓樓醫院 呼吸與危重癥醫學科 江蘇南京 210008

隱球菌為環境腐生菌之一，是一種機會致病菌，可引起肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)、隱球菌腦膜炎，以及皮膚等多部位感染[1-2]。近年來，PC發病率逐年增加，可能與人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染增多、惡性腫瘤放化療、糖皮質激素使用增加及抗生素廣泛應用有關[3]。我國一項調查研究顯示，在新診斷的PC患者中，免疫功能正常的非HIV患者占60%[4]。新生隱球菌感染造成了全球15%的HIV/AIDS患者死亡[5-6]。而PC的臨床癥狀、影像學表現及實驗室檢查結果均無特異性，常難與肺結核、細菌性肺炎、肺癌等相鑒別。本研究旨在探討不同免疫狀態PC患者的臨床特征。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析自2011年5月至2019年12月于南京鼓樓醫院確診為PC的75例患者的臨床資料。所有組織學確診或隱球菌抗原乳膠凝集試驗陽性患者均納入研究。根據患者的免疫狀態，將患有艾滋病、結締組織病、糖尿病、低蛋白血癥、惡性腫瘤、血液系統疾病、失代償性肝硬化、腎功能衰竭、長期服用激素及免疫缺陷劑的患者納入免疫缺陷組(n=25)，將無上述免疫缺陷的患者納入免疫正常組(n=50)。

1.2 治療方法 75例患者中，23例患者進行手術治療，11例患者術后口服氟康唑400 mg/d。未手術的52例患者中，1例患者因氟康唑過敏，給予伊曲康唑口服；2 例患者住院期間給予兩性霉素B、氟康唑聯合治療；5例患者未在本院進行治療；其他患者給予氟康唑300～400 mg/d，療程為9～13個月。

1.3 觀察指標 比較兩組患者年齡、性別、臨床表現、血液學指標檢測結果(白細胞計數、淋巴細胞絕對值、中性粒細胞絕對值、C反應蛋白、紅細胞沉降率、CD4+/CD8+)、影像學檢查結果。監測患者隱球菌莢膜抗原。

2 結果

2.1 兩組患者年齡、性別及臨床表現比較 免疫正常組男性比例高于免疫缺陷組，平均年齡、發熱患者比例低于免疫缺陷組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者年齡、性別及臨床表現比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者血液學指標檢測結果比較 免疫正常組紅細胞沉降率低于免疫缺陷組，CD4+/CD8+高于免疫缺陷組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血液學指標檢測結果比較

2.3 兩組患者影像學檢查結果比較 免疫缺陷組淋巴結腫大比例高于免疫正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者影像學檢查結果比較/例(百分率/%)

2.4 隱球菌莢膜抗原監測 監測38例患者隱球菌莢膜抗原，均為陽性，其中1例為腦脊液標本，其他為血標本。隨訪20例患者定期復查抗原，1例用藥半年后轉陰；1例用藥3個月后轉陰，轉陰后1個月再次復查提示陽性；1例用藥1個月轉陰，治療3個月復查提示陽性。

3 討論

近年來，無免疫缺陷的PC患者有增加趨勢。由于隱球菌是一種機會致病菌，臨床關注的重點在于不同免疫狀態PC患者的臨床特征是否不同[7-8]。本研究75例患者中，36例患者無明顯癥狀，其他患者以咳嗽、咳痰為主，可伴有發熱、胸痛、胸悶等癥狀；免疫正常組以咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶為主要表現，而免疫缺陷組以發熱、咳嗽、咳痰為主要表現，也可出現胸悶、頭暈等其他表現；免疫缺陷組發熱比例高于免疫正常組，胸痛和咯血、痰中帶血的患者比例偏低。

本研究結果顯示，免疫缺陷組患者紅細胞沉降率偏高，CD4+/CD8+值偏低，影像學上更易表現出淋巴結腫大，與曾能永等[9]報道一致，提示免疫抑制患者對隱球菌感染的免疫反應能力更差。美國傳染病學會和世界衛生組織根據患者不同免疫狀態，提供相關的抗真菌治療方案[10-11]。而關于手術治療，根據我國2010版隱球菌感染診治專家共識[3]，建議手術切除病灶后，常規應用抗真菌藥治療，療程至少2個月。本研究75例患者中，23例行手術治療，僅11例術后用藥，考慮醫師對隱球菌病診治的認知不夠，導致患者復診和用藥的依從性不高。

隱球菌莢膜抗原膠體金免疫層析法檢測隱球菌肺炎的敏感度為89.74%，特異度為98.93%，對隱球菌肺炎的早期診斷有較高的診斷價值[12]。然而，由于巨噬細胞清除隱球菌莢膜多糖是一個獨立的過程，相比抗真菌療法殺死酵母慢[13]，抗原滴度在有效治療期間持續升高。因此，隱球菌莢膜抗原滴度檢測不能用于評估測定治療效果。有研究表明，隱球菌抗原滴度隨著時間的推移而降低，但隱球菌滴度結果無法作為一個對治療效果、患病時間長短、是否復發的評價指標[14]。因此，在抗真菌治療期間是否需要進行進行抗原滴度檢測值得思考。

綜上所述，不同免疫狀態的PC患者在臨床表現、實驗室檢測結果、影像學檢查結果中存在一定的差異性。而隱球菌抗原滴度監測、抗真菌耐藥性監測需要進一步研究。