從針灸臨床復合干預體系探討細胞因子風暴的防治思路

齊詩儀，林 燊，章思佳，李一純，林麗莉，林 棟

（福建中醫藥大學針灸學院，福建 福州350122）

近年研究表明病毒、細菌等感染機體后，影響疾病嚴重程度的重要因素是體內的炎癥反應強度，而細胞因子風暴（cytokine storm，CS）又稱為細胞因子瀑布級聯（cytokine cascade），是一種機體對外界刺激所產生的的過度免疫［1］。諸多研究表明：CS發生時處于感染狀態的機體在免疫細胞與細胞因子之間形成了特定的正反饋效應，從而導致多器官損傷及臟器功能衰竭，甚至死亡［2］。有研究發現新型冠狀病毒肺炎在疾病中后期因出現CS而導致疾病加重的現象［3］。目前學者認為病情在短時間內發生變化的原因與機體產生CS，繼而出現急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和膿毒性休克，并最終導致多器官功能衰竭綜合征（MODS）有關［4-5］。

歷史上刮痧、放血、艾灸等針灸干預方法在治療傳染病方面扮演著至關重要的角色［6-8］，同時現代諸多臨床研究表明其在防治新冠肺炎中具有重要價值［9-11］，動物研究亦表明其具有抑制過度免疫反應與激活免疫調節效應的雙向良性調節機制［12-13］。鑒于此，本研究團隊提出的針灸臨床復合干預體系，即以經絡腧穴理論為指導，運用刮痧、放血、艾灸等干預方法，針對不同疾病以及同一疾病的不同階段，選擇不同介入時機施以綜合治療的干預體系。筆者通過闡述CS的發生發展機制及其防治手段，梳理艾灸、刮痧、放血等方法治療傳染性疾病的歷史源流，并分析現代研究中上述干預方法的免疫作用機制，以初步探討針灸臨床復合干預體系對CS的防治作用。

1 細胞因子風暴的發生機制及防治手段

20世 紀90年 代，Ferrara等［14］在移植物抗宿主病中提出CS概念，近年來如嚴重急性呼吸綜合征（SARS）［15］、中東呼吸綜合征（MERS）［16］，甚至季節性流感［2］等均被證實會引起CS。感染后的免疫應答本意是將病原體清除，然而負反饋的缺失與正反饋的不斷放大引起了免疫調控網絡失衡，這種失控的過度免疫隨之攻擊機體從而引起臟器損傷，最終導致MODS［1］。目前研究認為Th17/iTreg免疫失衡，CD4+、CD8+T細胞的免疫激活，以及白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、干擾素-γ（INF-γ）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等細胞因子顯著升高可導致機體強烈的炎癥反應，是CS發病的重要因素［17］。同時對細胞因子釋放綜合征（CRS）的研究發現：TNF-α作為始發因子啟動了炎癥因子級聯反應，IL-2、IL-6等細胞因子進一步放大了該級聯反應，最短可在24 h內造成呼吸系統或多系統損害［17-19］，見圖1。

目前，臨床上針對CS尚無特異性治療手段，其治療重點在于采取各種措施抗感染、阻斷炎癥反應、復蘇血流動力學、改善患者通氣以及恢復組織灌注功能［20］。近年來有研究者觀察到：烏司他丁可逆轉Th17/iTreg失衡，并下調炎性介質IL-6、IL-17水平，阻斷炎癥反應的惡性循環［21］。另外，連續血液凈化技術直接清除炎性因子的報道也逐年增多［22］。然而因為CS復雜的發病機制包括失控性炎癥反應、膽堿能抗炎通路、負性調節等多個環節，加之感染、組織損傷以及內環境穩態破壞［23］，目前臨床應用最多仍是非特異性炎癥反應抑制藥物——糖皮質激素［1-2］。但長期使用激素可能加重患者疾病后期的免疫抑制狀況［24］，同時激素等藥物導致的肝損害等不良反應亦時常發生。

圖1 CS發病機制示意圖

因此，如何調節機體自身免疫失衡就顯得尤為必要。筆者導師林棟教授的研究團隊認為：傳統針灸臨床復合干預體系有可能成為CS有效的干預措施之一。

2 針灸干預方法治療傳染性疾病的歷史演進

針灸干預方法在防治傳染性疾病方面源遠流長，古人很早就開始重視外治方法的復合干預作用［25］。在春秋戰國時期，我國現存最古老的漢書醫方帛書《五十二病方》便詳細記載著敷貼法、熏蒸法、熨法等外治法對疾病的綜合干預作用［26］。老觀山漢墓醫簡《六十病方》記載的療法涉及洗浴、摩、熨、含漱、漬、沺等外治法，并進一步描述了如內服、洗浴、摩法等多法合參并治。此外，在《六十病方》中強調外敷治療金傷需劃分不同階段：即前期將藥物燒灰外敷，重在止血；后期外敷龍骨，旨在斂瘡生肌［27］。也就是說，早在西漢時期，古人便意識到多種療法相互配合的臨床意義以及不同疾病階段的干預對療效的影響。

同樣古人在《素問·刺瘧》篇中也提到“凡治瘧，先發如食頃，乃可以治，過之，則失時也”，著重強調了把握刺法在瘧病的干預時機對療效的意義［28］。唐代孫思邈在《備急千金要方》中首次提出采用灸法預防傳染?。?9］，明代龔居中在《紅爐點血》中指出：“若年深痼疾，非藥力所能除，比借火力以供拔之”等。龔氏所主張的灸法治肺癆，不但凸顯了灸法在以肺癆等熱證為主的傳染性疾病中的作用，也強調了在疾病后期灸法介入的重要意義［30-31］。

明末清初全國南北大疫連年流行于世，多種急性傳染病均冠之以“痧證”之名，即所謂“諸疫入痧”，其囊括了大頭瘟、鼠疫以及霍亂等疫病［32］。當時以刮痧為首要干預措施的針灸外治法貫穿于痧證治療的始終。清朝郭志邃在其所著的《痧脹玉衡》中提到：“若痧在肌膚，當刮即刮。痧在血肉，當放即放。痧在腸胃、經絡，與肝、腎、脾三陰，當藥即藥。若痧氣肆行……當三法兼用?！保?3］這表明郭氏治療疫病主張聯合刮痧、放血、湯藥等多種療法，并強調應根據不同疾病狀態選擇不同的治療方法。光緒年間釋普凈在其《痧證指微》中則進一步提出以刮法和刺穴結合為主的外治療法，在循經取穴的基礎上強調“如刮透痧仍不散，再以針刺出血”的干預次序［33］。

至清中葉，嶺南地區鼠疫、霍亂大行于世，績載史冊的嶺南醫家治疫就主張以刺血法與內服藥物相兼［8］。清代粵地醫家李守中在《時疫核標蛇癥治法》有言：“善用外治法，則法捷而效速，且鮮誤治之弊”，并明確提出先鉗痧、再針刺、后放血的干預次序［34］。光緒年間的羅汝蘭也在《鼠疫匯編》［35］中強調對于危重癥患者需重劑連服并施針刺以放毒血，可使“患病雖以百數，而貽誤曾無一人?！?/p>

有意思的是，盡管在不同的歷史文明階段，古希臘醫生希波克拉底（Hippocrates）［36］、古羅馬醫圣蓋倫（Galen）［37］同樣認為放血療法（venisection，靜脈切割術）在治療急性感染、肺炎、胸膜炎等疾病中行之有效并予以廣泛應用。

時至今日，歷經千年變遷的傳統針灸療法與西方較為單一的放血療法不同的是，早在2 000余年前古人便強調干預體系的建立，已經初步具備了現代系統科學的有序性及動態相關性的兩大特征［38］。故針灸臨床復合干預體系不僅僅只是若干種單一的干預模式，更是諸多干預手段有機結合的一門綜合科學體系［39］。

3 針灸干預方法在感染性疾病中的免疫調節及啟動作用

《靈樞·九針十二原》云：“虛則實之，滿則瀉之，宛陳則除之，邪勝則虛之”，CS當屬“滿”“宛陳”“邪勝”之辨［40］，是以“去舊更新”為要，通過放血以“去舊”，通過刮痧等手段以“更新”。刮痧（宜輕刮不宜重刮）發揮辛散開泄、調動經氣的作用，并使得局部皮膚溫度上升；同時有研究表明臟腑疾病發生過程中，體表穴位的炎性反應使得局部血管通透性增加［41］，“痧點”可能作為疾病位于體表的反應點，在此基礎上采用如艾灸等干預手段則具“有的放矢”之效。

另有研究表明：艾灸的溫熱作用可激活位于皮膚的瞬時感受器電位香草酸受體1（TRPV1）熱控離子通道，使得TNF-α、IL-1β顯著降低［42］。有研究者發現放血與刮痧聯合療法可改善中暑大鼠全身炎癥、高凝狀態以及臟器組織缺血損傷，從而提高大鼠的生存率［13］。放血通過刺破皮膚與毛細血管，使得血液外流，通過改變血流剪切力以改善微循環障礙及凝血功能紊亂［43］；而刮痧則通過作用于皮膚的機械壓力，使得毛細血管擴張、破裂，形成瘀點、瘀斑，從而產生自體溶血［44］。這些均引起機體免疫級聯反應從而產生效應，且被證實與皮膚中的肥大細 胞（mast cell，MC）密切相關［43，45］，即艾灸、放血、刮痧穴位均能引起MC脫顆粒增加，其富集于傳統穴位處并在針灸和經穴現象中起著至關重要的作用［46］。

另有研究發現針灸干預方法被認為與皮膚免疫功能密切相關［47］。作為人體最大器官的皮膚是一個高度復雜、有效的免疫監視系統，其免疫功能主要依賴于表皮中的朗格漢斯細胞（langerhans cell，LC）和真皮中的真皮樹突狀細胞（dermal dendritic cell，dDC）［48］，它們屬于目前已知抗原提呈能力最強的樹突狀細胞（dendritic cell，DC）。DC能夠刺激Th0活化增殖，從而作為特異性免疫應答的始動者，是連接固有免疫與適應性免疫的橋梁。有證據表明刮痧60 min后CD11c+細胞（包括DC和活化的T淋巴細胞）增加14%［49］。因此，盡管放血、刮痧等方法的具體效應途徑不一致，其可能均通過活化DC從而激活巨噬細胞（Mф）及肥大細胞，并釋放IFN-γ、TNF-α、IL-6等細胞因子，從而進一步釋放趨化因子以吸引單核細胞、中性粒細胞和其他效應細胞到達炎癥部位，同時激活包括補體活化等一系列免疫級聯反應［50］，故筆者認為DC可能是針灸臨床復合干預方法調節作用的啟動開關。

4 關鍵因子耗竭可能是針灸臨床復合干預體系防治CS的機制

目前，大部分實驗與臨床研究均著眼于針灸干預方法的免疫治療效應、局部細胞功能狀態的觀察，但較少涉及其起效環節的機制研究［51］。盡管大量研究已證實刮痧、放血等方法的抗炎效應［13，52］，但亦有研究表明其又可引起局部皮膚的促炎反應［49］，那么從“促炎”到“抗炎”過程之間其機制又是如何的呢？

研究發現［17］產生CS過程主要包含若干關鍵細胞因子，如啟動因子TNF-α、放大信號因子IL-6等。有證據顯示創傷后12 h內，當IL-6＞350 pg/mL，發生MODS的陽性預測值為63%，而IL-6＜350 pg/mL，預測患者不會發生MODS的準確度為88%［19］。也就是說，CS的產生及其誘發MODS過程中的關鍵細胞因子可能存在著一定的誘發閾值。因此，有諸多研究者關注到了對于關鍵細胞因子的拮抗或清除，如通過己酮可可堿抑制單核-巨噬細化與中性粒細胞活化，從而抑制TNF-α分泌以減輕炎癥反應［53］，以及運用IL-6受體阻斷劑——托珠單抗能夠不同程度地改善危重癥患者的癥狀［54］。

通過上述分析可知刮痧與放血等方法，可對刺激部位造成可控的組織損傷和低范圍炎癥，其通過激活巨噬細胞、肥大細胞釋放TNF-α、IL-6等細胞因子，同時通過趨化因子招募效應細胞到達炎癥部位。那么，是否存在一個干預時機，使得刮痧與放血等方法通過局部炎癥反應募集并消耗CS發生過程中的關鍵因子如TNF-α、IL-6等，從而實現減少或消除CS的可能，并減輕或延緩MODS的發生發展。因此，筆者所在研究團隊提出了“關鍵因子耗竭理論”，認為刮痧、放血等復合干預方法可通過局部皮膚損傷與炎癥反應募集并消耗全身炎癥反應過程中的“關鍵因子”，如TNF-α、IL-6等細胞因子，使得機體在遭受重癥感染過程中產生CS所必須的“關鍵因子”無法達到所需閾值，導致“關鍵因子耗竭”而使得CS的出現概率降低甚至消失，從而實現減少或消除CS的可能，減輕或延緩MODS的發生發展，見圖2。

圖2 關鍵因子耗竭作用機制圖

在上述作用機制中，放血、刮痧等不同干預方法的相互配合是臨床實施的技術關鍵。筆者導師林棟教授及其研究團隊曾關注于干預次序的研究［55-56］，針對不同方法的配合應用，提出針灸臨床復合干預體系的療效并非某一治法的簡單疊加，而是建立在多種方法有機結合基礎上的臨床干預策略所呈現出的綜合療效［39］。那么，如何在諸多針灸干預方法的配伍組合中進行選擇，使得臨床效應實現從“量變”到“質變”的重要跨越，則是值得我們關注的問題。

綜上，現代醫學科技的發展極大推動著人類防治感染性疾病的進步，而針灸臨床復合干預體系亦參與了歷代人類對抗烈性傳染病的歷史實踐，如何使其在新的歷史時期發揮作用，使其呈現于世人面前的不僅是技術，更是方法與策略有機結合的一門科學體系，是當代針灸人的不懈追求。