Okur-Chung neurodevelopmental綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王愛(ài)萍 楊洋 尹麗娟 張紅紅 許芳

Okur-Chung neurodevelopmental綜合征是一種以特殊面容和多系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的疾病，該病首次由Okur等報(bào)道，既往報(bào)道的病例中都存在有CSNK2A1基因的突變[1]。該基因被證實(shí)與神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病(neurodevelopmental disorders,NDD )有關(guān)[2]。由于缺乏確切的臨床診斷指標(biāo),Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的診斷在沒(méi)有基因診斷前較為困難。本文報(bào)道1例基因診斷的Okur-Chung neurodevelopmental綜合征患者，并通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)介紹此病的臨床表現(xiàn)、診斷要點(diǎn)及治療建議。

一、病例資料

患兒男，9歲5個(gè)月，主訴因生長(zhǎng)遲緩9年余就診。患兒出生后家長(zhǎng)即發(fā)現(xiàn)患兒生長(zhǎng)遲緩，較同年齡兒童慢，年生長(zhǎng)速率不詳，無(wú)慢性頭痛、惡心、嘔吐或視物模糊等，有明顯智力、運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言發(fā)育落后，目前上小學(xué)，平素注意力不集中，多動(dòng)，學(xué)習(xí)成績(jī)差，飲食欠佳，睡眠可，二便可。出生史：G2P2，足月順產(chǎn)，出生體重3.2 kg，出生時(shí)有輕度窒息搶救史，Apgar評(píng)分不詳，姐姐15歲，身體健康。喂養(yǎng)史：生后母乳喂養(yǎng)，吃奶差，有反復(fù)吐奶，現(xiàn)普食，胃納欠佳，體重增長(zhǎng)緩慢。生長(zhǎng)發(fā)育史：6月抬頭，1歲會(huì)坐，不會(huì)爬，1歲8月會(huì)站，2歲會(huì)走，1歲出牙，2歲出齊，3歲會(huì)說(shuō)話(huà)。既往史：平素有反復(fù)呼吸道感染，否認(rèn)外傷史、過(guò)敏史、按時(shí)按序預(yù)防接種。家族史：父親身高178 cm，母親身高158 cm，遺傳靶身高174.5 cm。父母為漢族,非近親結(jié)婚,智力和面容正常。入院查體：體溫36.5℃，心率92次/分，呼吸20次/分，血壓85/55 mmHg。一般情況及反應(yīng)可，神志清晰，無(wú)大理石皮膚、紅斑、無(wú)皮膚干燥、無(wú)頭皮黑色素沉著，頸抗(-)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射存，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，全身無(wú)皮疹，甲狀腺無(wú)明顯腫大，咽(-)。三凹征(-)、呼吸平穩(wěn)、雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，心律齊，心音有力，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，不脹，無(wú)壓痛，肝脾未觸及，腸鳴音正常，未見(jiàn)臍疝及腹股溝疝，四肢肢端暖，足跟CRT 1～2秒，四肢肌力、肌張力正常，膝反射正常，病理征陰性。專(zhuān)科情況：患兒面容特殊(圖1)，頭顱小(頭圍49 cm)，頭發(fā)色澤正常，倒三角臉，前額扁平，發(fā)際線(xiàn)高，一字眉，大眼，外眥下斜，眼距窄，眼袋明顯，間歇性?xún)?nèi)斜視，鼻梁寬，耳位低下，耳廓小，輕度聽(tīng)力喪失，薄上唇，舌頭大，舌尖分叉，高腭弓，大上門(mén)牙，雙手指短小，雙手掌紋無(wú)異常，雙足趾細(xì)長(zhǎng)。身高115 cm(低于同種族、同年齡、同性別正常兒童平均身高3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，體重21.5 kg(低于同種族、同年齡、同性別正常兒童平均體重2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，陰莖3 cm.，雙側(cè)睪丸3 mL，未見(jiàn)陰毛生長(zhǎng)。輔助檢查：血常規(guī)正常；尿常規(guī)正常；肝功、腎功、心肌酶、電解質(zhì)、葡萄糖檢測(cè)正常；幽門(mén)螺旋桿菌抗體檢測(cè)陰性；生長(zhǎng)激素藥物激發(fā)試驗(yàn)(左旋多巴+精氨酸)：0 min 1.21 ng/mL，30 min 3.36 ng/mL，60 min 2.11 ng/mL，90 min 27.27 ng/mL，120 min 9.67ng/mL；25-羥基維生素D 37.39 nmol/L；腎上腺功能正常；甲狀腺功能正常；胰島素生長(zhǎng)因子151.3 ng/mL(參考值88～452 ng/mL)；甲胎蛋白、癌胚抗原正常；乙肝表面抗體陽(yáng)性；微量元素正常。智力評(píng)估65分(智力低下)。心臟彩超檢查心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常。骨齡片(G-P圖譜法)：左手腕部骨化中心出現(xiàn)9顆，尺骨骨化中心出現(xiàn)，莖突不明顯，籽骨未出現(xiàn)，骨齡評(píng)估為6歲6月(圖2)。垂體MRI平掃+增強(qiáng)檢查提示：蝶鞍無(wú)擴(kuò)大，形態(tài)未見(jiàn)異常。垂體體積小，上緣稍凹陷，體積約為3.9 mm×5.7 mm×9.8 mm(上下徑×前后徑×左右徑)，神經(jīng)垂體顯示正常，平掃及增強(qiáng)未見(jiàn)異常信號(hào)。垂體柄稍向右偏，信號(hào)未見(jiàn)異常。雙側(cè)海綿竇、視交叉未見(jiàn)異常。雙側(cè)蝶竇粘膜增厚(圖2)。在征求家長(zhǎng)知情同意后，留取患兒及父母新鮮外周血樣本送由北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所應(yīng)用安捷倫外顯子芯片捕獲及高通量測(cè)序方法檢測(cè)醫(yī)學(xué)全外顯子篩查中包括的全部基因的外顯子突變情況。患兒血樣本在Okur-Chung neurodevelopmental綜合征相關(guān)基因CSNK2A1外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)一處雜合突變點(diǎn)：c.479A > G(編碼區(qū)第479號(hào)核苷酸由腺嘌呤變異為鳥(niǎo)嘌呤),導(dǎo)致氨基酸改變p.His160Arg(第160號(hào)氨基酸由組氨酸變異為精氨酸，為錯(cuò)義突變)，遺傳方式為常染色體顯性遺傳(AD),家系驗(yàn)證結(jié)果表明其父母此位點(diǎn)無(wú)突變(圖3)。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)新版指南[3]對(duì)變異進(jìn)行分析：(1)PS2。經(jīng)家系驗(yàn)證分析，受檢人之父該位點(diǎn)無(wú)變異，受檢人之母該位點(diǎn)無(wú)變異，此變異為自發(fā)突變；(2)PM2。在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中的頻率為低頻變異;(3)PP3。生物信息學(xué)蛋白功能[4]預(yù)測(cè)軟件SIFT、PolyPhen_2、REVEL分別預(yù)測(cè)為有害、有害、有害;(4)HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)未有該位點(diǎn)的相關(guān)報(bào)道。綜上所述考慮該變異初步判定為疑似致病性變異(likely pathogenic)。

A.身材矮小 B.雙手指短小 C.雙足趾細(xì)長(zhǎng) D.特殊面容E.舌大、舌尖分叉 F.大上門(mén)牙圖1 患兒照片

注：患兒存在CSNK2A1基因c.479A > G雜合變異(箭頭示)，患兒母親和父親該位點(diǎn)無(wú)變異(箭頭示)圖2 患兒骨齡(6歲6月)、垂體MRI(垂體體積小、垂體柄稍向右偏)

圖3 Okur-Chung 綜合征家系CSNK2A1基因測(cè)序結(jié)果

二、文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并總結(jié)

1.CSNK2A1基因與Okur-Chung neurodevelopmental綜合征：既往報(bào)道證實(shí)，CSNK2A1基因位于常染色體，人類(lèi)RNA序列分析顯示CSNK2A1基因在人腦的各個(gè)部分、左心室、淋巴結(jié)、腎臟、脾臟和卵巢均有表達(dá)[5]。 CSNK2A1基因編碼蛋白激酶Ⅱ(CK2)的α亞單位，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，包含兩個(gè)催化亞基(α和α′)和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基(β)，在激酶反應(yīng)過(guò)程中需以GTP或者ATP作為磷酸鹽供體。它普遍存在于各種組織中，并且在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用[6]。小鼠胚胎敲出CSNK2A1基因會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)管發(fā)育缺陷、心血管畸形、胎兒水腫和胚胎死亡[7]。既往在各類(lèi)的癌癥報(bào)道中CSNK2A1基因表達(dá)增強(qiáng)[8]，而在T細(xì)胞性白血病中CSNK2A1基因表達(dá)缺失[9]。CK2還可以促進(jìn)骨髓源性抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，骨髓源性抑制細(xì)胞可以抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[10]。這可以解釋在Okur-Chung neurodevelopmental綜合征患兒中均存在免疫缺陷。所有表達(dá)CSNK2A1的組織在Okur-Chung neurodevelopmental綜合征患兒中都會(huì)有相應(yīng)的臨床特征。在Chiu等[11]對(duì)Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的研究中報(bào)道了8種CSNK2A1基因突變，其中6個(gè)新發(fā)突變，2個(gè)既往曾報(bào)道過(guò)的突變，包括病例1 c.593A>G，p.(Lys198Arg)；病例2 c.79G>A，p.(Glu27Lys)；病例3 c.1A>G，p.(Met1Val)；病例4 c.692C>G，p.(Pro231Arg)；病例5 c.218T>A，p.(Val173Glu)；病例6 c.140G>A，p.(Arg47Gln)；病例7 c.935G>A，p.(Arg312Gln)；病例8 c.151A>C，p.(Ser51Arg)(表1)，而本文報(bào)道的病例也為新生變異c.479A > G，p.His160Arg。雖然CK2在各種各樣的細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要作用，例如代謝調(diào)控、基因表達(dá)、細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖，但是其確切的分子學(xué)機(jī)制仍然是不清楚的。在CSNK2A1同源基因敲出的小鼠模型中，盡管發(fā)生了胚胎死亡，但是也證實(shí)了CSNK2A1基因缺失與神經(jīng)管發(fā)育缺陷、小頭畸形、肢體發(fā)育遲緩和鰓弓不融合有關(guān)，這與Chiu等[11]報(bào)道病例的臨床表型具有相似性，同時(shí)也提示在CSNK2A1基因變異的患兒中存在蛋白質(zhì)功能的缺失。由此推測(cè)Okur-Chungneurodevelopmental綜合征的發(fā)病機(jī)制是由于CSNK2A1基因變異導(dǎo)致了蛋白質(zhì)功能的缺失所致。

2. Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的臨床特征：Chiu等[11]對(duì)14例存在CSNK2A1基因突變患兒的臨床特征進(jìn)行了總結(jié)，具體如下。

(1)神經(jīng)發(fā)育障礙。智力發(fā)育障礙是最主要的臨床特征，14例病例中有13例存在智力發(fā)育障礙(92.9%)，除了病例1，正常上學(xué)而且成績(jī)處于中上水平。行為問(wèn)題包括孤獨(dú)癥(3/14，21.4%)，注意力缺陷多動(dòng)障礙(4/14，28.6%)，睡眠紊亂(8/14，57.1%)，脾氣暴躁(3/14，21.4%)。肌張力低下觀察到的頻數(shù)為9/14(64.3%)，既往報(bào)道的MRI影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的各種各樣的異常(6/14，42.9%)，例如巨腦回、繼發(fā)大腦外側(cè)裂擴(kuò)大、胼胝體變薄、蚓發(fā)育不良、大腦皮質(zhì)變薄和松果體囊腫。1例病例(7.1%)存在腦積水需要神經(jīng)外科干預(yù)。2例病例(14.2%)存在共濟(jì)失調(diào)，另外1例病例存在運(yùn)動(dòng)障礙。本文報(bào)道的病例存在明顯的智力運(yùn)動(dòng)語(yǔ)言發(fā)育落后、注意力不集中、多動(dòng)、學(xué)習(xí)成績(jī)班級(jí)倒數(shù)第一，與既往報(bào)道病例一致。

(2)多器官系統(tǒng)受累。多器官系統(tǒng)受累，最常見(jiàn)的是生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和或矮身材(8/14例，57.1%)。28.6%(4/14)的患兒有皮膚的異常，例如大理石皮膚、帕爾默紅斑、皮膚干燥以及頭皮黑色素沉著。57.1%(8/14)的患兒存在消化系統(tǒng)受累，例如便秘、胃腸道動(dòng)力不足和胃食管返流，其中2例病例(2/14例，14.3%)需要胃造口術(shù)。42.9%(6/14)的病例免疫系統(tǒng)受累：21.4%(3/14)的病例存在免疫功能異常，21.4%(3/14)的病例反復(fù)感染。其他問(wèn)題包括臍疝(1/14，7.1%)和腹股溝疝(2/14，14.3%)。僅有1例病例存在肺發(fā)育不良、手指細(xì)長(zhǎng)、唇粘連、間歇性?xún)?nèi)斜視、輕度的聽(tīng)力喪失、怕熱、易疲勞、貧血、兩排牙齒、虹膜缺損/瞳孔不等，牙齦肥大、結(jié)膜灰斑和肉堿缺乏。盡管既往報(bào)道CSNK2A1基因變異與癌癥相關(guān)，但是14例患兒中沒(méi)有1例存在惡性腫瘤。本文報(bào)道的病例存在生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身材矮小，生后吃奶差，有反復(fù)吐奶，平素飲食欠佳，有反復(fù)呼吸道感染，輕度聽(tīng)力喪失，與既往報(bào)道病例一致，此外，本文報(bào)道的病例還發(fā)現(xiàn)患兒雙手指短小、雙足趾細(xì)長(zhǎng)。

表1 Okur-Chung neurodevelopmenta綜合征患者CSNK2A1基因突變類(lèi)型

(3)特殊面容。最常見(jiàn)的面部特征包括小頭畸形(8/14，57.1%)、圓臉(4/14，28.6%)、眼距增寬(3/14，21.4%)、部分上眼瞼下垂(3/14，21.4%)、柳葉眉(4/14，28.6%)、內(nèi)眥贅皮(4/14，28.6%)、鼻梁寬(6/14，42.9%)、耳位低(4/14，28.6%)、耳位低(4/14，28.6%)、耳廓異常(6/14，42.9%)。其他報(bào)道過(guò)的特征包括斜頭畸形、扁平臉、杏仁眼、間歇性?xún)?nèi)斜視、虹膜缺損或者瞳孔不等、高腭弓、薄上唇、后頜畸形或小頜畸形、舌頭大、兩排牙齒和大上門(mén)牙。本文報(bào)道的病例小頭畸形、鼻梁寬、耳位低、耳廓小、間隙內(nèi)斜視、高腭弓、薄上唇、舌頭大、大上門(mén)牙，與既往報(bào)道的病例一致，此外，本文報(bào)道的病例還發(fā)現(xiàn)患兒倒三角臉、前額扁平、發(fā)際線(xiàn)高、一字眉、大眼、外眥下斜、眼距窄、眼袋明顯、舌尖分叉。

3. Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的治療建議：

(1)臨床遺傳學(xué)家的評(píng)估。在診斷Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的時(shí)候臨床遺傳學(xué)家需回顧患兒的臨床和分子學(xué)信息，并且做遺傳學(xué)咨詢(xún)。同時(shí)需注意這個(gè)綜合征的預(yù)后，尤其要注意基因分析報(bào)告，是一個(gè)新發(fā)的致病變異，還是一個(gè)已經(jīng)觀察到的致病變異。

(2)整體神經(jīng)發(fā)育評(píng)估及多學(xué)科訓(xùn)練。Okur-Chung neurodevelopmental綜合征最主要的臨床特征就是神經(jīng)發(fā)育缺陷。早期干預(yù)中要結(jié)合整體神經(jīng)發(fā)育評(píng)估，采取適當(dāng)?shù)奈锢碇委煛⒆鳂I(yè)治療及遠(yuǎn)期語(yǔ)言訓(xùn)練治療。對(duì)于那些懷疑有自閉癥或者注意力缺陷多動(dòng)障礙的患兒建議臨床精神科醫(yī)師或者兒科精神科醫(yī)師做遠(yuǎn)期評(píng)估。當(dāng)患兒年齡大于6歲時(shí)，需做智力評(píng)估同時(shí)給予適當(dāng)?shù)慕逃?/p>

(3)生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)和骨骼發(fā)育發(fā)育的監(jiān)測(cè)。每年定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育和骨骼發(fā)育情況。因?yàn)镃SNK2A1與生長(zhǎng)發(fā)育異常有關(guān)，這些患兒具有發(fā)生胃腸道問(wèn)題例如消化功能異常、胃食管反流而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，這些問(wèn)題不容忽視。如果檢測(cè)到骨骼畸形建議完善影像學(xué)檢查和咨詢(xún)骨科醫(yī)生。

(4)頭圍的測(cè)量。定期監(jiān)測(cè)頭圍。60%的患兒存在小頭畸形，頭圍的增加需注意影像學(xué)檢查除外腦積水[11]。有異常神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患兒如驚厥、共濟(jì)失調(diào)和嚴(yán)重的肌張力低下需完善腦部影像學(xué)檢查，有驚厥和運(yùn)動(dòng)異常的患兒還需完善腦電圖檢查。

(5)免疫功能評(píng)估。由于Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的患兒存在經(jīng)常或嚴(yán)重的感染，需監(jiān)測(cè)免疫球蛋白的基礎(chǔ)水平，同時(shí)咨詢(xún)免疫學(xué)家。

(6)此外，還需注意有無(wú)臍疝和腹股溝疝的發(fā)生，必要時(shí)咨詢(xún)兒外科醫(yī)生明確是否需要手術(shù)。

總之，由于目前報(bào)道病例數(shù)過(guò)少，Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的臨床表型仍然是不明確的，因此也不能得出Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上沒(méi)有一個(gè)癥狀和體征具有絕對(duì)的診斷意義，因此，基因分析發(fā)現(xiàn)致病突變?nèi)匀皇谴_診該病的重要手段。