早產兒動脈導管未閉的危險因素及相關并發癥分析

孫玄 陳玲 周建華 高金枝 胡曉琳

動脈導管是胎兒時期降主動脈與肺動脈之間的正常通道,足月兒多在24～48 h內實現功能性閉合，但是早產兒動脈導管常發生閉合延遲[1]。研究報道，胎齡大于30周和小于28周的早產兒動脈導管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)的發生率分別約為10%和80%～90%[2]。PDA導致血液從主動脈向肺動脈分流，從而引起肺循環血流量增加和體循環血流量減少，可引起一系列并發癥，嚴重者甚至危及生命[3]。研究指出，胎齡、出生體重、出生時窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征及敗血癥等可能是早產兒發生PDA的高危因素[4]。目前，國內外尚缺乏關于早產兒PDA發生率及高危因素的大樣本研究。本研究回顧性分析本院近三年胎齡小于34周早產兒的臨床資料，分析早產兒PDA的發生率、危險因素及其并發癥的發生情況，旨在為進一步探討和制定早產兒PDA的風險預測及早期防治提供參考。

對象與方法

1. 研究對象：選取2016年5月—2019年4月本院新生兒科收治的早產兒為研究對象。納入標準為(1)胎齡<34周,生后24 h內入住新生兒科；(2)所有研究對象均于生后一周內完善彩色多普勒超聲心動圖檢查；(3)臨床資料完整。排除標準為(1)生后早期(1周內)發生敗血癥、嚴重疾患或死亡；(2)存在消化道或泌尿系畸形、遺傳代謝性疾病、染色體異常；(3)合并肺動脈閉鎖、法洛四聯癥等嚴重先天性心臟病；(4)家庭因素中斷治療。

根據超聲心動圖結果將入選早產兒分為PDA組(249例)和對照組(795例)。

2. 臨床資料收集：采取病例對照回顧性研究方法，制訂合適的早產兒PDA危險因素及并發癥調查表，收集整理患兒住院資料，包括(1)一般資料。包括胎齡、出生體重、是否小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)、性別、分娩方式、Apgar評分、窒息史等；(2)母親資料。包括年齡、孕產史、是否患有妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)、妊娠期高血壓、胎膜早破及產前糖皮質激素使用情況等；(3)臨床資料。包括有創及無創呼吸機應用；是否發生肺炎、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、喂養不耐受、中重度壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、顱內出血(intraventricular hemorrhage,IVH)或腦室周圍白質軟化(periventricular leukomalacia,PVL)、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)及腎損傷等并發癥。并發癥診斷標準參照《實用新生兒學》第5版診斷標準[5]。

3. 統計學處理：應用SPSS 23.0統計分析軟件。計量資料均正態性檢驗，不符從正態分布，采用中位數M(Q1,Q3)進行統計描述，二組組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用百分數進行統計描述，二組組間比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic回歸分析進行多因素分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

結果

1.不同胎齡和出生體重早產兒PDA發生率：胎齡小于34周早產兒PDA發生率為23.9%。胎齡和出生體重越小，PDA發生率越高，見表1。

2.早產兒PDA危險因素的單因素分析：PDA組患兒胎齡、出生體重、產前應用糖皮質激素的比例及胎膜早破的發生率均小于對照組，而窒息及孕母妊娠期高血壓發生率均高于對照組，差異均有統計學意義。而兩組患兒在母親年齡、分娩方式、性別、是否小于胎齡兒、孕母妊娠期糖尿病間的差異無統計學意義。見表2。

3.早產兒PDA危險因素的多因素二元Logistic回歸分析：二元Logistic回歸分析結果顯示，胎齡小(OR=1.40，95%CI：1.24～1.59)、窒息(OR=1.82，95%CI：1.21～2.75)是PDA發生的獨立危險因素，胎膜早破(OR=0.63，95%CI：0.45～0.88)、產前糖皮質激素使用(OR=0.52，95%CI：0.36～0.76)是PDA的獨立保護因素，見表3。

4.早產兒PDA相關疾病分析：PDA組患兒有創及無創呼吸機應用時間大于對照組，肺炎、BPD、喂養不耐受、Bell分期II期以上NEC、IVH、ROP及腎損傷的發生率均高于對照組，差異均有統計學意義；而兩組患兒在PVL的發生率之間的差異無統計學意義。見表4。

表1 不同胎齡和出生體重早產兒PDA發生情況

表2 早產兒PDA危險因素的單因素分析

表3 PDA危險因素的多因素分析

表4 PDA相關并發癥的比較

討論

國外研究指出，胎齡>30周和25～29周早產兒生后第4天PDA發生率分別為10%和80%，出生體重在1 000～1 500 g和小于1 000 g的早產兒生后第4天PDA發生率分別約65%和79%[2]。本研究在出生后1周內經超聲心動圖確診PDA的發生率達到23.9%；且胎齡和出生體重越小，PDA發病率越高；特別是胎齡<29周，或出生體重<1 000 g的極小早產兒，其PDA發生率接近50%，說明極早早產兒出生一周動脈導管的自然關閉率較低。

本研究共納入11個因素分析其與PDA發生的相關性。單因素分析提示，PDA組早產兒的胎齡和出生體重均低于對照組，且胎齡小是PDA發生的獨立危險因素，說明胎齡是決定新生兒成熟的關鍵因素。胎齡越小，早產兒動脈導管平滑肌發育越不成熟，動脈導管內膜彈力纖維薄弱，僅由極薄的內皮細胞構成，導致PDA發生率增加。早產兒生后窒息常伴有低氧血癥，低氧血癥可影響細胞內活性氧的生成，從而抑制平滑肌細胞膜去極化所致的細胞內鈣離子內流，影響動脈導管平滑肌的收縮，使動脈導管保持開放[6]。臺灣的一項研究[4]納入77例極低出生體重兒，分為PDA組34例和對照組43例，結果發現PDA組患兒生后5分鐘Apgar評分顯著低于對照組。本研究也認為早產兒生后窒息是PDA發生的獨立危險因素。本研究表明，產前糖皮質激素應用、胎膜早破是PDA發生的獨立保護因素。Kesiak[7]等的研究認為母親產前糖皮質激素的應用可以促進早產兒生后動脈導管的關閉。糖皮質激素可以抑制環氧化酶，從而影響前列腺素的合成，促進導管周圍血管平滑肌的收縮。而胎膜早破可推動產程發作，使糖皮質激素分泌增加，從而促進動脈導管關閉[8]。

早產兒生后動脈導管的持續開放可引起血液從主動脈向肺動脈分流，導致肺循環血流量增加，而體循環血流量減少，易于發生肺充血、肺水腫甚至呼吸衰竭和心力衰竭。體循環血流量的減少導致重要臟器如消化道、腎和腦灌注不足而發生臟器功能受損和相關并發癥，如喂養不耐受、NEC、腎功能受損、IVH、PVL等[9]。本研究結果提示，PDA組早產兒有創及無創機械通氣時間均明顯長于對照組，且肺炎和BPD的發生率也較對照組高，差異有統計學意義。這與PDA引起肺循環血流量增多，肺泡及肺間質水腫，肺順應性降低有關，且更易合并肺部感染[10]。Schena等[3]指出，PDA是小于28周早產兒后期發生BPD的獨立危險因素。

本研究還發現，PDA組早產兒發生喂養不耐受、中重度NEC、IVH、ROP及腎損傷的比例均高于對照組，差異均有統計學意義。Shimada等[11]通過超聲證實，PDA早產兒的腸道和腎臟血流均明顯減少，流速降低，而PDA關閉后，腸道和腎臟血流量及流速均恢復至正常。腸系膜血供減少可引起腸系膜缺血、缺氧性壞死，此外PDA保守治療時利尿、限液等處理可能進一步減少體循環血供，導致腸系膜血供減少而容易發生NEC。Khorshidifar等[12]的研究指出ROP組患兒PDA發生率顯著高于對照組，可能與機械通氣及用氧時間延長，血氧飽和度波動大等有關。生后前3 d是早產兒IVH發生的高峰期，Noori等[13]的研究指出動脈導管分流量增加可導致腦血流量減少，PDA早產兒腦血流速度可降低25%，主要以舒張期腦血流速度降低為主。有研究指出，當動脈導管直徑>1.6 mm時，腦血流量將顯著減少，可使Ⅲ～Ⅳ級IVH發生率明顯增加[14]。本研究結果中PDA組患兒與對照組在PVL的發生率之間的差異無統計學意義，Kidokoro等[15]的多中心研究提示早產兒PDA更易導致嚴重腦損傷，包括IVH、PVL和小腦出血，然而PDA的存在不是發生3～4級PVL的獨立危險因素。目前大部分研究認為PDA對PVL的影響機制仍不明確，需進一步深入研究[5]。

綜上所述，本研究認為早產兒PDA發病率高，且胎齡和出生體重越小，動脈導管的自然關閉率越低。胎齡<29周或出生體重<1 000 g的極小早產兒，出生一周時PDA發生率接近一半。胎齡小和窒息是早產兒PDA的高危因素，而產前糖皮質激素使用和胎膜早破是其保護因素。PDA的發生與早產兒一系列并發癥相關，可導致呼吸機應用時間延長，增加肺炎、BPD、喂養不耐受、中重度NEC、IVH、ROP及腎損傷的發生。說明對于胎齡小的早產兒PDA是影響其成活率和遠期生存質量的重要因素之一，建議對極早早產兒應予以早期積極治療，以改善早產兒的預后。