中西醫結合治療圍絕經期干眼療效Meta分析

張明明，楊永升，亢澤峰，李書嬌，袁慧艷，曹珂兒

干眼是常見的眼表疾病之一，臨床具有干澀感、燒灼感、異物感、癢感、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動等癥狀。其發病機制包括淚膜不穩定、淚液高滲透壓、眼表炎癥與損傷和神經感覺異常[1]。本病全球發病率約為5.00%～34.00%[2]。

圍絕經期女性由于卵巢功能減退、性激素水平下降導致淚液分泌功能出現障礙，淚膜結構和功能異常，以及心理因素的變化導致自主神經系統功能紊亂，容易出現精神神經癥狀[3]。因而，圍絕經期女性容易出現干眼。圍絕經期干眼患者不但表現為眼部干澀、燒灼感等不適的局部癥狀，還常伴有煩躁易怒、烘熱汗出、心悸失眠或憂郁健忘等全身癥狀，嚴重影響患者的生活質量[4]。目前西醫的主要治療方法是淚液替代療法，但是臨床療效不甚理想。中醫學立足整體，四診合參，辨證論治干眼，具有一定的優勢[5-6]。近幾年，中西醫結合治療本病取得了比較滿意的療效，能夠明顯提高有效率，降低復發率。但對其具體機制仍未進行深入探究，且尚缺乏多中心、大樣本的臨床試驗，為進一步明確中西醫結合治療圍絕經期干眼的臨床療效，本研究采用循證醫學的方法整合相關研究結果，提出數據進行Meta分析，旨在為圍絕經期干眼的臨床研究和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

納入標準：（1）研究類型，國內外公開發表的隨機對照試驗；（2）研究對象，符合干眼臨床診療專家共識[7]標準，同時符合圍絕經期診斷標準[8]；（3）干預措施，對照組為單純的西醫治療，治療組患者在對照組的基礎上聯合中醫治療；（4）結局指標，總有效率、基礎淚液分泌量（SchirmerI test，SIT）、淚膜破裂時間（breakup time of tear film，BUT）、角膜熒光素鈉染色（fluorescein，FL）、不良反應情況。

排除標準：（1）研究類型為半隨機對照或非隨機對照試驗或沒有明確交代試驗類型；（2）重復發表的文獻；（3）個案報道、綜述、系統評價、會議論文、動物實驗、專家意見以及無法獲取全文的文獻；（4）不符合研究內容的文獻，或者有明顯數據錯誤、不全、無法從文獻中提取出有效的結局數據的研究；（5）伴有其他疾病或者由其他疾病所致干眼。

1.2 檢索策略

計算機檢索CNKI、萬方、維普、Pubmed、CBM、Embase、Cochrane 圖書館7 個數據庫，檢索文獻語種為中文或英文，檢索時間自建庫至2020 年2 月，檢索詞為“干眼癥”“干眼病”“角結膜干燥癥”“干燥性角結膜炎”“眼干燥癥”“dry eye”“xeroma”“xerophthalmia”“圍絕經期”“絕經期綜合征”“絕經綜合征”“絕經期”“圍絕經期綜合征”“更年期”“更年期綜合征”“更年期綜合癥”“絕經過渡期”“perimenopausal”“perimenopausalperiod”“perimenopause+perimenopause period”（為了避免遺漏文獻，沒有限定研究類型）。

1.3 文獻篩選和數據提取

由2 名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻并提取資料。如遇分歧，則討論解決或交由第3 位研究者協助裁定。必要時可與文獻作者取得聯系，明確其研究的相關信息。首先將檢索到的文獻題錄導入Note Express 軟件中進行查重，其次進行人工查重，再將可能合格或不確定的文獻納入后進行全文閱讀，以明確需要納入的文獻，對最終納入的文獻單獨進行數據提取，用EXCEL 2010 軟件設置數據提取表，提取內容包括研究者、論文發表時間、研究類型、基線情況、患者年齡及性別、治療組及對照組患者病例數、2 組干預措施、結局指標、有無脫落、有無基金支持等項目。

1.4 偏倚風險評估

對于隨機對照試驗根據Cochrane 協作網的風險偏倚評估工具評估納入研究的方法學的質量，根據每一條項目作出高風險（high risk）、低風險（low risk）及不清楚（unclear）判斷。評價條目主要包括[9]：（1）隨機方法的產生；（2）分配隱藏的實施；（3）盲法的實施(包括實施者、受試者的設盲與結局評估的設盲)；（4）結果數據的完整性；（5）有無選擇性報告；（6）有無其他偏倚。各條目評估程度分為低偏倚風險、高偏倚風險和不確偏倚風險3 個等級，根據以上條目對納入文獻的具體情況進行風險評估。若2 人意見不統一，首先討論解決，若仍有分歧，由第三方加入討論解決。

1.5 統計學方法

運用Review Manager 5.3 軟件（Cochrane 協作網所提供）對最終所納入研究進行Meta 分析，將所提取的全部數據資料進行異質性檢驗、Meta 分析。二分類變量指標使用比值比（odds ratio，OR）作為效應尺度；連續性變量使用均數差（mean difference，MD）表示，同時計算95%CI（confidence interval，CI），并作出森林圖。納入研究成果間的異質性檢驗采用χ2檢驗進行分析，檢驗水準為α=0.1，同時結合I2定量判斷異質性的大小，若P＞0.1，I2≤50%時，提示存在同質性，采用固定效應模型進行效應值的合成分析；反之，若P≤0.1，I2＞50%時，提示存在異質性，采用隨機效應模型進行效應值的合成分析，并作謹慎解釋。若P＜0.05，則認為差異具有統計學意義。Revman 5.3 軟件繪制漏斗圖分析發表偏倚情況。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果

按照規定的檢索詞，共計檢索出文獻377 篇，經過排除重復文獻、查看題目和摘要不符合標準的文獻，最終納入11 篇，全部是隨機對照試驗（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

納入的11 篇文獻中，全部是中文文獻[10-20]。有1篇是學位論文[12]，來自北京中醫藥大學，其余均是期刊論文[10,13-20]。有2 篇文獻基線資料不詳[10,16]，6 篇文獻有基金支持[11,13-14,16,18,20]。

共納入研究者622 例，其中治療組（中西醫結合治療圍絕經期干眼）有312 例（50.16%），對照組310例（49.84%），試驗平均樣本量為56.55%。治療組最大樣本量為40 例，最小樣本量為15 例；對照組最大樣本量為40 例[10-11]，最小樣本量為15 例[18]。有1 篇文獻報告有脫落病例[12]，脫落2 例（表1）。

2.3 納入文獻質量評估

按照Cochrane 協作網提供的偏倚風險評價工具評估各研究的質量情況。具體評價結果如下：（1）隨機分配方法：有8 項研究明確提及“隨機數字表法”，有1 項研究提及“隨機對照研究”，有2 項研究僅提及“隨機”；（2）所有納入研究均未明確提及具體盲法與分配隱藏；（3）所有研究結局數據完整和不存在選擇性報告結局指標（圖2、3）。

圖2 納入研究的偏倚風險評價圖

2.4 研究結果

2.4.1 總有效率 共有4 項研究[10,12,15,20]分別報道了中西醫結合與單純西醫治療圍絕經期干眼的總有效率情況，共266 例患者。Meta 分析結果顯示，4 個研究之間不存在異質性（P=0.59＞0.1，I2=0%），故采用固定效應模型，差異具有統計學意義(OR=4.90，95%CI[2.49，9.64]，Z=4.60，P=0.000)，表明中西結合治療圍絕經期干眼總有效率優于單純西醫治療組（圖4）。

表1 納入研究的基本特征

圖4 中西醫結合治療圍絕經期干眼的總有效率Meta 分析

2.4.2 BUT 共有9 項研究[10-11,13-14,16-20]分別報道了中西醫結合與單純西醫治療圍絕經期干眼BUT 情況，共496 例患者。Meta 分析結果顯示，9 個研究之間存在異質性（P=0.000，I2=100%＞50%），對其敏感性進行分析，發現異質性來源于陳茲滿2016[13]、謝睿2017[17]、楊雪艷2015[18]，可能因為受檢人群不同。剔除后再次合并效應量，進行異質性檢驗，結果顯示，余下的6 篇文獻[10-11,14,16,19-20]存在異質性（P=0.001，I2=76%＞50%）故采用隨機效應模型，差異具有統計學意義（MD=1.46，95%CI[0,88，2.03]，Z=4.97，P=0.000)，研究結論沒有改變，故該研究結論比較穩定，表明中西結合治療圍絕經期干眼延長BUT 方面優于單純西醫治療組（圖5）。

圖5 中西醫結合治療圍絕經期干眼的淚膜破裂時間Meta 分析

2.4.3 SIT 共有9 項研究[10-11,13-14,16-20]分別報道了中西醫結合與單純西醫治療圍絕經期SIT 情況，共496 例患者。Meta 分析結果顯示，9 個研究之間存在異質性（P=0.000，I2=75%＞50%），對其敏感性進行分析，發現異質性來源于陳茲滿2016、謝睿2017、楊雪艷2015，可能因為受檢人群不同。剔除后再次合并效應量，進行異質性檢驗，結果顯示，余下的6 篇文獻[10-11,14,16,19-20]不存異質性（I2=0%＜50%，P=0.75＞0.1），采用固定效應模型，差異具有統計學意義(MD=1.64，95%CI[1.34，1.94]，Z=10.74，P=0.000)，表明中西結合治療圍絕經期干眼增加淚液分泌量方面優于單純西醫治療組（圖6）。

圖6 中西醫結合治療圍絕經期干眼的基礎淚液分泌量Meta 分析

2.4.4 FL 共有8 項研究[10-11,13-14,17-20]分別報道了中西醫結合與單純西醫治療圍絕經期FL 情況，共456例患者。Meta 分析結果顯示，8 個研究之間存在異質性（P=0.000，I2=96%），故采用隨機效應模型，差異具有統計學意義(MD=-0.49，95%CI[-0.61，-0.38]，Z=8.63，P=0.000)，表明中西結合治療圍絕經期干眼改善FL方面優于單純西醫治療組（圖7）。

圖7 中西醫結合治療圍絕經期干眼的角膜熒光素染色Meta 分析

2.4.5 主觀癥狀評分 共有4 項研究[10-11,19-20]分別報道了中西醫結合與單純西醫治療圍絕經期干眼的基礎淚液分泌量情況，共270 例患者。Meta 分析結果顯示，4 個研究之間不存在異質性（P=0.17＞0.1，I2=41%），故采用固定效應模型，差異具有統計學意義(MD=-1.16，95%CI [-1.66，-0.67]，Z=4.60，P=0.000)，表明中西結合治療圍絕經期干眼改善主觀癥狀方面優于單純西醫治療組（圖8）。

圖8 中西醫結合治療圍絕經期干眼的主觀癥狀評分Meta 分析

2.4.6 安全性5 項研究顯示，無不良反應出現。而蔡文麗、黃晶晶、廖良、謝睿、張玉婷文中未提及不良反應。張欽[19]報告了在觀察過程中，出現了4 例因為服藥第2～3 d 出現輕微胃部不適感，停藥后癥狀消除。

2.5 發表偏倚

對中西醫結合治療圍絕經期干眼的總有效率做發表偏倚分析，做出倒漏斗圖，分析后顯示，漏斗圖兩側對稱性尚可，表示發表偏倚不明顯（圖9）。

圖9 總有效率漏斗圖分析

3 討論

干眼屬中醫“白澀癥”“神水將枯”等范疇。圍絕經期女性，由于激素水平下降，卵巢功能逐漸退化而致內分泌功能失調從而引起眼表的改變及干眼的發生[21]。中醫學認為，圍絕經期是由于腎氣衰少，天癸衰竭，陰陽失去平衡導致臟腑功能的紊亂。《黃帝內經》[22]云：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。肖秀林[23]研究認為，激素代替療法對更年期婦女干眼有一定的改善作用，但由于性激素在干眼中的作用機制仍未十分清楚，劉建峰[24]、楊華[4]研究發現，雌激素的使用存在一定的不良反應。近年來，中西醫結合治療圍絕經期干眼臨床效果明顯，受到臨床醫生的青睞[25-26]。

本研究針對中西醫結合治療圍絕經期干眼臨床療效進行Meta 分析，分析結果顯示，中西醫結合治療圍絕經期干眼的總有效率、BUT、SIT、FL、整體癥狀評分均優于單純的西醫手段。然而也存在一定的局限性：（1）所納入的11 篇文獻僅在中英文數據庫進行檢索，可能存在一定的風險偏倚；（2）納入研究的總樣本量少，且部分文獻提及“隨機”，尚不明確具體隨機方法，對于盲法和分配隱藏更是較少提及；（3）中西醫結合治療圍絕經期干眼的安全性仍需要大樣本、多中心及高質量的RCT 加以驗證。

綜上研究，應該開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照實驗以提供更充分的證據，同時嚴格按照CONSORT 聲明進行規范化報告，使文獻更科學、可信。