中青年視網膜靜脈阻塞危險因素研究進展

左志琴，周小青，沈志華,,3，陳煒然

視網膜靜脈阻塞（retinal vascular occlusion，RVO）全球第二高發(fā)的視網膜血管疾病，常導致視力喪失，影響超過1600 萬人。根據阻塞部位一般分為視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)、視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO) 和半側視網膜靜脈阻塞（hemicentral retinal vein occlusion，HRVO）。研究[1]顯示年齡≤40 歲的RVO 致盲致死率高。在我國，中青年的RVO 患者的發(fā)病率和死亡率也很高，可能伴有嚴重的并發(fā)癥，包括中風、失明和死亡，多與炎癥相關[2]，同時研究又表明中青年RVO 有其獨特的病因，40%～67%的中青年RVO 患者伴有系統(tǒng)性疾病[3]。本文就中青年RVO 患者危險致病因素進行分析。

1 中青年RVO 患者一般情況

1.1 年齡界定

多數研究沒有界定中青年患者年齡，但根據發(fā)病年齡分為三組進行研究。如Hayreh SS[4]將患者按年齡分為45、45～65、＞65 歲三組。又有研究顯示CRVO 中有7.5%～19.8%的患者在50 歲以下。Rothman AL 等[5]將中青年患者年齡界定為50 歲，我國研究學者[6]將青年年齡界定為40 歲。由此可見，中青年患者年齡沒有統(tǒng)一標準，在18～50 歲之間。

1.2 臨床特點

RVO 全球約1640 萬人發(fā)病，其中CRVO 約250 萬，BRVO 約1390 萬，總發(fā)病率為0.40%～2.2%[7]。調查研究[8]顯示，我國CRVO 的發(fā)病率為0.1%，BRVO 的發(fā)病率為1.3%，其中BRVO 的發(fā)病率遠大于CRVO。單眼發(fā)病為本病特點。一般認為右眼發(fā)病為多。但近年的報道多表明發(fā)病的眼別大致相當，且本病男性發(fā)病率高于女性，如尼泊爾CRVO 患者中男性比女性更常見[9]。然而德國男人患RVO 是女人的1.7 倍[10]。

2 與全身因素相關的因素

2.1 全身血管性病變

2.1.1 高血壓病 研究報道中青年RVO 伴有高血壓病的發(fā)病率20%～49%不等，以往報道發(fā)病率偏低，50 歲以下的RVO 患者中23%有高血壓病，明顯低于老年性CRVO 患者（62%）。而Hayreh SS 等[4]的研究結果顯示中青年RVO 伴發(fā)高血壓病的發(fā)病率為43%，與老年性RVO 49%相差不大，Rothman AL 等[5]研究結果與之相近。然而，巴西[11]研究發(fā)現BRVO 患者中高血壓病患病率極高（92%），提示BRVO 的生理病理與高血壓病的變化密切相關。且24 h 持續(xù)的血壓高水平可能是BRVO 的額外危險因素。Pesin N 等[12]認為不受控制的高血壓是RVO 發(fā)展和玻璃體出血的已知危險因素，許多患者可能患有隱匿性高血壓病，尤其是夜間血壓高。另外清晨血壓升高可能是視網膜分支靜脈阻塞的危險因素之一[13]。

2.1.2 糖尿病 中青年RVO 伴發(fā)糖尿病發(fā)病率3%～34%不等，早期研究結果小于50 歲的中青年患者僅占3%～9%，明顯低于老年性RVO，但高于同年齡組一般人群中的糖尿病發(fā)生率。Rothman AL 等[5]研究結果與之相近為7%～21%，Hayreh SS 等[4]的研究結果顯示中青年RVO 伴發(fā)糖尿病發(fā)病率為33%，且RVO 伴有糖尿病預后更差。

2.1.3 其它全身血管性疾病 有多項研究報道膠原性血管病與CRVO 有關，其中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE)可誘發(fā)包括視網膜血管在內的血管炎癥，并與發(fā)生RVO 的風險顯著增加相關[14]。霜枝樣血管炎[15]可能是繼發(fā)性視網膜靜脈血栓形成的危險因素，銀屑病[16]也是發(fā)生RVO 的高風險因素。

另外，呼吸暫停綜合征[17-18]、子癇前期/子癇是RVO 的危險因素[19]。此外，還需要特別注意的是長期暴露在高海拔環(huán)境中也可能是CRVO 的一個危險因素[20]。

2.2 血液異常

中青年雙眼患RVO（尤其是CRVO）在診斷上應予重點考慮一些血液凝聚過高因素，如血管壁內皮變化、血液成分改變、血液粘滯度增高等均與RVO 有關，還包括血小板功能異常、血小板因子聚集、抗凝血酶Ⅲ減少、冷沉纖維蛋白原血癥、β-凝血球蛋白異常等。如Yilmaz T 等[21]發(fā)現RVO 患者的血小板表現出高反應性的形態(tài)學證據(更高的MPV、PDW 和PLCR)，且大的血小板比例的增加是發(fā)生RVO 的危險因素。Consigli A 等[22]認為在年輕、健康的患者中，自身免疫性高凝障礙往往是起因，同時提示抗磷脂IgM 抗體略有升高。Kuhli-Hattenbach C 等[23]研究顯示對于≤45 歲患者，有血栓形成傾向可能是RVO 發(fā)展因素。盡管如此，血栓和高凝狀態(tài)對RVO 爭論較大。最新研究[24]發(fā)現年輕CRVO 患者高凝狀態(tài)與晚期常見危險因素無相關性。由于沒有任何患者在長期隨訪中表現出進一步凝血或任何異常血栓，因此血栓檢測試驗的價值受到了質疑。且Hayreh SS 等[4]認為使用抗血小板聚集和抗凝劑對CRVO 視力沒有提高，也沒有明顯全身益處。另外，血液方面基因突變，如凝血因子V R506Q[25]和凝血酶原20210A[26]等因子突變也發(fā)揮一定作用。

RVO 可作為疾病發(fā)展過程中危險信號，Hsieh TC 等[27]研究發(fā)現，在發(fā)生血液透析后出現RVO 患者中，死亡率和動脈粥樣硬化事件的風險增加。Christiansen CB 等[28]發(fā)現RVO 可作為心房顫動發(fā)生卒中的風險因素。且RVO 可以增加50～69 歲卒中發(fā)生率[29]。在我國年輕的CRVO 患者的發(fā)病率和死亡率也很高[2]，他們可能伴有嚴重的并發(fā)癥，包括中風、失明和死亡。由此可見，中青年RVO 可作為腦血管病變的早期指標[30]。

2.3 藥物源性因素

研究表明[31-34]一些藥物與RVO 發(fā)生有關，文獻報道最多的是口服避孕藥和脫水利尿劑，并提出口服避孕藥有促進血液高凝狀態(tài)的趨勢。Kirwan JF 等[31]研究結果支持了RVO 者禁用口服避孕藥的觀點。然而，因口服避孕藥而引起的RVO為數并不多，可能還與其它因素有關，建議對服用口服避孕藥的年輕婦女定期進行體格檢查[32]。脫水劑和利尿劑可使血液濃縮，血液粘稠度增高，利尿劑在RVO 的發(fā)病中所起的作用需進一步研究[33]。其它藥物如利培酮也可能是CRVO 的一個危險因素[34]。

2.4 代謝異常

2.4.1 同型半胱氨酸 高同型半胱氨酸血癥是動脈硬化介入的重要危險因素，也直接在局部機制中引起靜脈和動脈閉塞[35]。研究結果表明在RVO 發(fā)生發(fā)展過程中高同型半胱氨酸發(fā)揮一定作用。Tea S 等[36]在研究的凝血疾病中發(fā)現，高同型半胱氨酸血癥似乎是60 歲以下患者CRVO 的危險因素。相反，纖維蛋白溶解因子的多態(tài)性在這一人群中似乎沒有發(fā)揮作用。Pianka P 等[37]認為高同型半胱氨酸血癥是非動脈炎性前部缺血性視神經病變 (nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION)和CRAO 的危險因素之一。除了高半胱氨酸外，與其一致[38]，低維生素B6 和低葉酸水平，可分別作為獨立RVO 危險因素。不僅如此，高同型半胱氨酸血癥與RVO進展有關[39]，并促進脈絡膜新生血管發(fā)生和發(fā)展[40]。進一步研究發(fā)現[41]高半胱氨酸血癥也與BRVO 相關，而非純合子MTHFR C677T 突變。說明血漿同型胱氨酸水平的升高并非MTHFR C677T 突變純合子基因型患病率升高的結果。另有研究表明[42]同型半胱氨酸在青年人CRVO 中可誘導氧化應激，通過增加氧化應激，促進CRVO 的發(fā)生。因而，改善或降低同型半胱氨酸的水平可能會降低RVO 的發(fā)生[43]。不同人種研究結果也支持高同型半胱氨酸與RVO 發(fā)病密切相關。Narayanasamy A 等[44]發(fā)現高同型半胱氨酸血癥和低蛋氨酸應激是印度人群CRVO 的危險因素。在我國[45]，MTHFR C677T 突變與中國人群缺血性CRVO 高同型半胱氨酸血癥有關。可能由于突變導致高同型半胱氨酸血癥，并與CRVO 的發(fā)展有關[46]。

2.4.2 脂蛋白 Sofi F 等[47]認為高脂蛋白a 水平是RVO 發(fā)生的危險因素。Kuhli-Hattenbach C[48]再次證實脂蛋白a 水平升高是RVO 的獨立危險因素。并進一步得出是＜60 歲RVO 患者體內脂蛋白a 水平升高[49]。Marcucci R 等[50]發(fā)現活化蛋白C抵抗是CRVO 的危險因素。RehakM 等[51]也建議對年輕人群進行活化蛋白C 抵抗篩查。Holak HM 等[52]認為蛋白S 缺陷是BRVO 風險因素。Koren-Michowitz M 等[53]認為低蛋白Z 水平可能是另一個危險因素。但Liu Q 等[24]認為實驗室檢測蛋白C、蛋白S，對年齡小于56 歲的中青年RVO 意義不太大。

3 與眼相關的因素

3.1 眼球解剖結構異常

除短眼軸和動靜脈交叉壓跡是RVO（尤其是BRVO）的眼球解剖學危險因素外，較窄的視網膜中央動脈直徑和中央靜脈直徑、視網膜血管口徑的減小可能是BRVO 的特征[54]。另外，視網膜血管的分布地形也是重要的危險因素，其中顳上、顳下視網膜靜脈靠近黃斑中心凹者相比對照組較少罹患BRVO（P1，5%vs 33.3%），而顳上和顳下動脈靠近黃斑中心凹者更易罹患BRVO（P2，46.7% vs 20%），而其他分布（P3 和P4）與對照組均無統(tǒng)計學差異，并且這種視網膜血管地形分布特征可以作為BRVO 的危險因素之一[55]。

圖1 4 種視網膜血管的分布地形圖（引自Oztas Z，2017）[55]。P1 顳上和顳下視網膜靜脈均靠近黃斑中心凹；P2 顳上和顳下視網膜動脈均靠近黃斑中心凹；P3 顳上視網膜靜脈和顳下視網膜動脈靠近黃斑中心凹；P4 顳上視網膜動脈和顳下視網膜靜脈靠近黃斑中心凹

3.2 青光眼

原發(fā)性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）不僅是RVO 的危險因素，而且還影響RVO 預后，如Wittstr?m E 等[56]研究表明CRVO 患者中POAG 的存 在使視力惡化，是發(fā)展為缺血性CRVO 和繼發(fā)新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)的重要危險因素。同時假性剝脫性青光眼和其他類型的青光眼也與RVO 密切相關[57-58]。Cǎlugǎru D 等[59]也證實RVO患者中高眼壓癥(ocular hypertention，OH)累積患病率的增加，在3 年的隨訪中，使用OH 藥物治療可以防止轉化為POAG，表明OH 是RVO 的危險因素。此外，因年輕人RVO 有較高的眼壓可能，需要仔細監(jiān)測眼壓和獲得患者詳細而準確的病史以進行甄別[60]。

3.3 視網膜動脈阻塞

視網膜動脈阻塞（retinal artery occlusion，RAO）和RVO有相似的病理表現，RVO 和RAO 可同時出現，相互影響使病情加重。然而臨床上，視網膜血管阻塞同時影響動脈和靜脈系統(tǒng)是罕見的事件，這些患者常合并有系統(tǒng)性共病，如糖尿病、高血壓病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥[61]。另外，巨細胞動脈炎患者眼部可表現為部分和完全的眼動脈阻塞伴有雙側CRVO[62]，腎病綜合征患者眼部也可表現為雙側CRVO合并CRAO[63]。

3.4 視網膜血管炎癥

炎癥是中青年視網膜靜脈阻塞重要的發(fā)病因素。究其原因，一方面因為全身或局部炎癥反應引起視網膜靜脈回流受阻，導致RVO 發(fā)生；另一方面RVO 患者房水或者玻璃體液中檢測出炎癥因子，運用糖皮質激素治療病情受益。眼部血管炎癥性病變如視盤血管炎，發(fā)病年齡主要見于中青年，視盤血管炎II 型的臨床表現為CRVO。全身血管炎癥性如嗜酸性肺炎患者[64]、大動脈炎患者[65]、炎癥性腸病患者[66]和系統(tǒng)性紅斑狼瘡[22]、霜枝樣血管炎[23]等均可繼發(fā)RVO。Bynoe LA[67]發(fā)現無明顯炎癥性病變的青年RVO 患者運用糖皮質激素治療視力提高，這與劉軍等[68]研究結果相同。研究證實無明顯炎癥性病變的RVO 患者房水[69]和玻璃體液[70]中檢測出炎癥因子如IL-6、IL-8 和ICAM-1 等。不僅如此，Hu Y[71]證實RVO 患者外周血中MMP-2、MMP-9,、TLR-2 和TLR-4 升高。由此可見，炎癥因素在RVO 發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。

4 小結

中青年RVO 致病因素復雜多樣，主要與炎癥、高血壓病、糖尿病、高眼壓和青光眼等密切有關。親血栓性危險因素在體內的作用仍有爭議。使用抗凝血劑和血小板抗聚集劑進行治療會使患者出現CRVO，這也會對視力產生不利影響，但沒有任何證據表明其具有保護或有益作用。高同型半胱氨酸血癥是動脈硬化的重要危險因素，也直接在局部機制中引起靜脈和動脈閉塞。關于高同型半胱氨酸血癥在RVO 中的作用，文獻結論相互矛盾，分析原因是研究設計的不同。此外，吸煙會增加RVO 的風險，社會經濟地位似乎也是一個風險因素。因此RVO 致病因素復雜多樣，且RVO 與腦、心血管等重要疾病有關，并可作為腦血管病變的早期指標，需要全面和合理的設計，并進行大樣本、多中心的研究，得出準確的結論，以指導臨床。