靶向治療，注意細胞因子釋放綜合征

黃德鴻

手術、放化療是惡性腫瘤主要治療手段。但隨著技術進步，新型靶向藥物的出現改變了腫瘤治療模式，開辟了靶向治療時代。經過眾多的臨床實踐證明，靶向治療不僅能精準地“殺滅腫瘤”，而且能降低腫瘤進展風險從而延長患者的生存期。但是靶向治療帶來革命的同時，伴隨的一些并發癥往往悄然而至，最近蔡先生就碰到了這樣的麻煩。

蔡先生因罹患霍奇金淋巴瘤住院治療，使用PD-1單抗治療1個療程后，腫瘤縮小很明顯，就高高興興地回家了。回家沒幾天，他反反復復出現發熱，到社區醫院“消炎”治療很多天，癥狀不見好轉。無奈之下，蔡先生只得再次回到之前治療的醫院，醫生表示他的情況屬于“細胞因子釋放綜合征（CRS）”，需要馬上住院治療。蔡先生自己也很著急，說自己很注意啊，也沒有受涼，也不咳嗽，怎么就“不退燒”呢？細胞因子釋放綜合征又是怎么回事？

所謂細胞因子釋放綜合征，其實是一種隨時可能致命的、失控的全身炎癥反應。最常見于一些使用免疫相關生物治療藥物的患者，如我們臨床常用的信迪利單抗、帕姆單抗、利妥昔單抗、CART細胞療法等。CRS的患者常表現為發熱、不適、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、肌肉疼痛、關節疼痛、僵硬等，且多于治療開始后1周內出現，嚴重程度取決于患者的疾病狀態、年齡和合并疾病。

CRS的病理生理學并未完全清楚，但基本原理是由于人體的免疫效應細胞和腫瘤細胞作戰的焦灼過程，導致大量的炎癥因子釋放。這種焦灼狀態可能導致免疫細胞的過度活化，如巨噬細胞等，導致更多的細胞因子活化，如IL（白細胞介素）-1、IL-6、IL-8、IL-10、MCP（單核細胞趨化蛋白）-1等分泌釋放。其中IL-6是CRS主要的炎癥介質，可導致患者出現許多臨床癥狀，如毛細血管滲漏、補體系統激活、凝血級聯反應及隨后出現彌散性血管內凝血（DIC）等。

目前已有數種預防措施可有效地降低嚴重CRS的發生率。基于腫瘤負荷調整劑量可有效地防治嚴重CRS，細胞因子分析也可有效的預測CRS的發生。此外，免疫療法的藥物研發進展也可能減少CRS發病率。雖然CRS的治療管理是極其復雜的，某些程度上炎癥因子的釋放也被認為是免疫治療存在反應性的標志，但是一旦發生CRS需要立即住院治療。

目前臨床上一般用妥珠單抗，也就是免疫球蛋白受體的單克隆抗體，其主要功效就是可以影響免疫調節的相關的信號傳導，并影響相關的細胞因子，從而產生免疫調節的功效，以規避嚴重CRS可能帶來的巨大風險，在治療CRS的炎癥反應有良好療效的同時，一般認為不會削弱抗腫瘤效應，并可在數小時內改善臨床癥狀。妥珠單抗近期已被FDA通過批準使用，并作為CRS的治療手段。糖皮質激素因免疫抑制作用，僅可在嚴重的神經系統毒性反應和對妥珠單抗耐受的情況下使用。相信隨著技術的進步，會有越來越多的更加安全的治療藥物和手段應用于臨床。