兒童失神癲癇與伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇共存現象的腦電圖與臨床特征分析并文獻復習

聶 健， 康盼云， 丁志杰， 謝君偉， 張以敏

伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇(BECT)又稱兒童良性Rolandic癲癇，屬兒童常見的年齡依賴的自限性疾病，3～13歲起病，青春期前后恢復正常，臨床表現為入睡后不久口咽喉部和半側上肢感覺運動性癲癇發作，腦電圖為Rolandic區負相或雙相尖波放電。然而，兒童失神癲癇(CAE)屬特發性全面性癲癇綜合征，學齡期女孩多見，以典型失神發作為主要臨床癥狀，發作期腦電圖以廣泛性雙側對稱同步3 Hz棘慢波暴發為特點[1]。盡管這兩種癲癇綜合征在電臨床特征和病理生理學方面有很大不同，但是有一些共同的特性，如遺傳傾向、發病年齡、神經運動發育正常、神經影像無相關陽性、腦電圖背景活動正常和預后良好[2]。關于這兩種癲癇綜合征的共存現象國外文獻僅有少量報導，國內文獻尚無報導。本文總結2例同一個體中兒童失神癲癇與伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇共存現象的腦電圖、臨床特征及治療預后情況。

1 臨床資料

病例1，患兒男，5歲4月，因日間發呆和入睡后面部抽搐1 m余就診。臨床發作：(1)表現為患兒白天突然出現活動中斷，雙眼凝視，表情呆滯，10余秒緩解;(2)入睡后出現右側面部和口角的陣攣性抽搐、流涎，自訴咽喉部有緊縮感，發作時意識清楚，但不能自行控制，持續約2 min后緩解?；純簽镚1P1，足月順產，出生體重3200 g，出生史無異常，1歲2個月發熱時伴抽搐。否認遺傳性疾病及癲癇家族史。體格檢查及神經系統檢查均未見異常。血生化、血常規無異常。頭部磁共振(MRI)平掃未見異常。視頻腦電圖(VEEG)監測示背景活動正常，間期腦電圖兩種放電模式：(1)左側中央頂、中顳區中-高波幅尖波、尖慢波散發或連續發放，睡眠期顯著增多；(2)廣泛性短陣片段發放的中-高波幅棘慢波、慢波，前頭部著；清醒期監測到臨床發作，表現為患兒突然動作停止、反應減低，雙眼上翻或凝視，呼之不應，手中物體無掉落，持續數秒自行緩解，過度換氣可誘發發作，淺睡期發作患兒可覺醒，閃光刺激及睜閉眼試驗未誘發放電及發作，同步VEEG為廣泛性雙側對稱同步高-極高波幅2.5～3.5 Hz 棘慢波節律爆發，前頭部波幅最高，開始頻率稍快，達3.5 Hz，結束時稍慢，為2.5 Hz，持續數秒緩解(見圖1)。結合臨床及腦電圖特點，診斷為兒童失神癲癇(CAE)合并伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇(BECT)兩種癲癇綜合征。給予丙戊酸鈉緩釋片(賽諾菲德巴金，VPA)，起始劑量0.25 g晚上口服，逐漸加量至0.5 g維持治療，治療1 個月后，患兒失神發作完全消失；復查VEEG僅存Rolandic區放電，睡眠期著。隨訪至今2 y 4個月未發作。

病例2,患兒男，4歲2月，病程呈階段性，患兒于2015 年4月出現動作突然停止，發作性愣神，眼神發呆、茫然，呼之不應，每次持續數秒至十余秒，可自行緩解，多在哭鬧或激動時發生，發作間期反應好。起病后無明顯智力倒退。出生史、生長發育史均正常，2、3歲時分別發熱時伴抽搐，均為全面強直-陣攣發作。否認遺傳性疾病及癲癇家族史。體格檢查及神經系統專科檢查均未見明顯異常。頭部MRI平掃未見明顯異常。門診行VEEG監測示：背景活動正常，發作期腦電圖為廣泛性高-極高波幅兩側同步對稱3 Hz為主棘慢波爆發，持續約6～10 s(見圖2A)，過度換氣可誘發發作，閃光刺激及睜閉眼試驗無異常。發作間期為廣泛性不規則中-高波幅棘慢波、慢波短陣片斷發放，雙側前頭部導聯著，睡眠期可限局在額區。頭部MRI及血生化、血常規均未見異常。給予丙戊酸鈉糖漿(賽諾菲德巴金，VPA)5 ml口服，逐步加量至 12 ml，肝功能、血氨無異常。治療1個月后發作完全消失，復查VEEG有少量放電，誘發無發作。治療1 y半后，逐步減停藥物，減藥期間無發作，復查VEEG正常。然而，于2018年10月出現發作，發作形式與之前完全不同，1 w內出現兩次夜間發作，表現為右側面部上肢抽搐，喉中發聲，嘴角有唾液流出。VEEG示背景活動正常，醒睡各期左側中央頂、中后顳區大量中-高波幅尖波、尖慢波、慢波陣發或連續發放，睡眠期著，NREM期放電指數約 80%(見圖2B)，過度換氣、閃光刺激及睜閉眼試驗未誘發放電及發作。學習成績中上水平。結合臨床及腦電圖特點，診斷為伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇(BECT)。與家屬溝通后再次給予丙戊酸鈉緩釋片(賽諾菲德巴金，VPA)，第一周起始劑量0.25 g，晚上口服，第2周加量至0.5 g，晚上口服，第3周加量至早上0.25 g、晚上 0.5 g，口服維持。治療期間出現一次發作，治療1 y后遵家屬要求逐步減停藥物，復查腦電圖Roladic區仍有放電，較治療前波幅減低，放電指數明顯減少。

圖1 病例1，在同一次VEEG記錄中失神發作與Roladic區放電腦電圖模式共存現象，其特征為:(1)廣泛性雙側對稱同步高-極高波幅2.5～3.5 Hz 棘慢波節律爆發，前頭部著，臨床表現為思睡期突然睜眼、眼神茫然，意識減低;(2)睡眠期左側中央頂區、中顳區中-高波幅棘波、棘慢波散發或連續發放，睡眠期著，可波及后頭部

圖2 病例2，同一個患兒的兩次VEEG記錄。在第一次VEEG(見圖2A)中，患兒過度換氣時突然停止，愣神、眼神發呆，持續10余秒，同期EEG為廣泛性雙側對稱同步高-極高波幅 3 Hz棘慢波節律爆發；約3 y后，在第2次VEEG(見圖2B)中，醒睡各期左側中央頂、中后顳區大量中-高波幅尖波、尖慢波陣發或連續發放，睡眠期著，NREM期放電指數約80%

2 討 論

兒童失神癲癇和伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇是常見的兒童癲癇綜合征。在同一患兒中同時或先后患有這兩種癲癇綜合征在臨床中非常罕見。本組2例患兒的VEEG存在兩種形式的放電模式：Rolandic區棘波與廣泛性3 Hz棘慢波放電。本文報導例1患兒同時出現兩種腦電圖模式和兩種類型的電-臨床發作：失神發作和局灶運動性發作。例2患兒先患有兒童失神癲癇，經過規律服藥在癲癇發作控制和腦電圖記錄正常后出現BECT。

Dimova和Daskalov調查了兒童群體中CAE和BECT的臨床和腦電圖特征：34名兒童失神癲癇中有5名患者存在Rolandic區放電的特征。其中一些患兒治療前就發現有Rolandic區放電，所以這一現象不認為是藥物所誘發的，BECT和CAE之間可能發生重疊現象[3]。然而少數患兒在起病時表現為典型BECT的電臨床特征，但在病程的發展過程中出現不典型兒童良性局灶性癲癇發作，表現為負性肌陣攣、呆滯發作、ESES現象，通常伴有非驚厥性癲癇持續狀態[4,5,1]。一些病例是由CBZ(卡馬西平)和其他抗發作藥物引起的[6]。本文報導的2例患兒在治療過程中均未服用這些藥物。少數BECT患兒在清醒期出現陣發性呆滯不動，意識減低，Aicardi等學者將這種發作稱為不典型失神，但VEEG顯示發作時Rolandic區棘慢波連續伴節律性發放并擴散至雙側半球，波幅增高，范圍擴大，嚴重時呈廣泛性棘慢波節律，持續數秒甚至更長，有學者認為可能是雙側大腦同步性的結果，但本質上仍屬于局灶性發作，而不是大腦廣泛高興奮性的結果，放電的擴散模式表明并不涉及丘腦-皮質網絡[1]，與兒童失神癲癇的廣泛性放電模式截然不同。

兒童失神癲癇患兒會出現Rolandic區放電的腦電圖現象，并非所有的Rolandic區放電都有與放電部位相關的癲癇發作，約2%～3%的正常學齡兒童可以記錄到Rolandic區放電，但只有不到10%會發展成BECT[7]。因此，Rolandic區放電在癲癇兒童或正常兒童都可出現，出現Rolandic區放電并不提示患有BECT。Rolandic區放電是常染色體顯性遺傳伴年齡依賴性外顯的遺傳特征，其與CAE的重疊可能是兩種遺傳傾向的巧合表達[8,9]。

國外學者研究了廣泛性放電和局灶性放電的傳導通路機制學說。研究表明丘腦環路能夠產生高度組織性和重復性的局部復發性電活動，如Rolandic區放電。Huntsman等學者證明，GABA亞單位(p3)突變的小白鼠缺乏與TRN細胞之間的功能連接，促進丘腦皮質去同步化振蕩，小白鼠出現廣泛同步化放電的失神發作。對照組中約10%有丘腦參與，說明有局部環路的活動。因此，類似于失神發作的腦網絡可能引起丘腦環路的局部活動受限[10]。在探索兒童良性局灶性癲癇棘波放電的腦網絡機制的背景下，研究表明睡眠期的Rolandic區放電與深睡期慢波和睡眠紡錘活動呈高度正相關[11]。Rolandic區放電可能與丘腦-皮質活動有關，丘腦-皮質活動是紡錘波和廣泛性3 Hz棘慢波放電所必需的。進一步的證據表明，廣泛性3 Hz棘慢波放電的產生依賴于丘腦和皮質的雙重激活[12,13]。

伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇和兒童失神癲癇都有一個多因素的發病機制，遺傳因素起著至關重要的作用[14]。到目前為止，國內外還沒有關于這兩種癲癇綜合征重疊基因的報導。基因具有高度異質性，不同基因突變可導致同一表型，相同基因突變也可導致不同表型。在兒童失神癲癇中，罕見的單基因病因已被報道，目前發現與GABRG2、CACNA1A、CACNB4、CACNG3、GABRA1等易感基因或突變有關[15,16]。目前已發現BECT與多種基因相關，包括：ELP4、GABRG2、DEPDC5、RBFOX1/3等基因突變有關[17]。對有雙重基因發現的患者進行遺傳學研究將非常有意義，以便確定他們之間的聯系。

CAE和BECT是兩種定義明確的癲癇綜合征，雖然兩者病理生理學不同，但它們有一些共同的特征，并且可能發生在同一患兒身上。這兩種癲癇綜合征共存的患兒預后良好，抗癲癇治療反應良好。所以說，同一患兒出現兩種癲癇綜合征或者兩種放電模式似乎不會對預后產生負面影響。然而，這種現象的罕見性并不支持它們神經生物學連續體的假設。因此需要進一步研究其神經病理學及腦網絡機制，并闡明腦電圖局灶性和全面性放電之間的遺傳和功能聯系[2]。