非典型的遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變綜合征1例報告并文獻復習

汪國宏， 潘 靜

遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變(leukoencephalopathy,hereditary diffuse,with spheroids,HDLS)，雖存在散發病例報告，在全球來說仍為罕見的常染色體顯性遺傳病。HDLS臨床癥狀多樣且具有異質性，個體間差異顯著，即使不同個體存在同一家系內相同突變的基因，而個體之間臨床表現仍復雜多變。同時此類疾病顯著的MRI影像表現存在非特異性，從而導致HDLS的臨床診斷率較低。此文報道1例臨床初步診斷為腦小血管疾病，最終基因檢測明確為臨床意義未明變異的HDLS疾病。我們將回顧性分析HDLS臨床表現、基因、腦成像等輔助檢查及遺傳特征，從而復習總結相關文獻提高臨床辨別率。

1 病例資料

患者，女性，47歲，大專文化，主因“進行性記憶力減退2 y，加重伴行動遲緩、左下肢拖拽7 m”于2020年11月16日入院。1 y前(2019年12月)無明顯原因下出現頭暈，記憶減退，就診于當地某醫院，頭部MRI檢查顯示：側腦室旁多發腔隙灶，DWI及FLAIR示點狀高信號，急性腦梗死。腦電圖:未見異常。按“腦血管病”收住治療，癥狀無明顯改善。2020年6月患者出現記憶減退逐漸加重、缺乏主動性、排斥工作等情緒認知障礙及動作遲緩，再次就診當地醫院仍考慮“腦小血管病”。近7個月來逐漸出現行走拖曳、行動遲緩等癥狀進一步加重，遂入住上海瑞金醫院神經內科。既往史：體健。家族史:否認家族遺傳史，育一女，體健。神經系統查體：反應遲鈍，空間定向力、時間定向力、記憶力、計算力粗測尚可；雙側肢體腱反射()，四肢肌力均為5級，左側肢體肌張力增高，右側肢體肌張力正常；雙側輪替、拍指運動欠靈活，左側重于右側，左手失用；腦膜刺激征(-)；左側巴賓斯基征(+)，余病理征(-)；左下肢拖曳，行走時左側肢體擺臂減少。輔助檢查：血常規、動態紅細胞沉降率、生化全項+同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、維生素B12+葉酸、甲狀腺功能全項、腫瘤全項、風濕3項+免疫5項、自身免疫性抗體等均未見異常。神經心理學檢查：使用簡易精神狀態檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評估患者整體認知功能。影像學檢查：使用頭部MRI進行腦部一般情況檢查。使用18F氟代脫氧葡萄糖(2-deoxy-2-fluoro-glucose,FDG)正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography,PET)檢查以評價患者腦葡萄糖代謝。腦電圖檢查及基因檢測：使用DYD2000數字視頻腦電圖儀，按國際10-20系統安放盤狀電極，進行描記腦電圖，記錄時間2 h。對患者進一步采用基因測序檢查。神經心理學評估量表測定結果：粗略測評患者MMSE評分為27分，MoCA評分為18分。影像學檢查：頭部MRI示雙側丘腦、側腦室體部、前后角旁及放射冠區廣泛白質病變；腦萎縮(見圖1)。頭部PET/CT：雙側側腦室前角周圍額葉及后角周圍頂枕葉腦白質密度彌漫性下降，后角處較前角處嚴重，右側較左側嚴重，提示腦白質病變(見圖2)。腦電圖檢查及基因結果：腦電圖檢查示未見明顯異常。臨床表型相關基因變異：CSF1R 基因上1個雜合錯義變異c.2473G>C:p.E825Q(見圖3)。

圖A、B：頭部MRI平掃示雙側丘腦、側腦室體部、前后角旁及放射冠區可見大片片狀異常信號灶，FLAIR呈稍高信號；圖C、D：DWI呈明顯高信號灶；圖E、F：T1W呈稍低信號

圖A～F：頭部 PET/CT檢查可見雙側基底節區見鈣化灶；雙側側腦室前角周圍額葉及后角周圍頂枕葉腦白質密度彌散性下降，后腳處較前角處嚴重，右側較左側嚴重

圖3 患者一代基因測序圖。箭頭處為突變位點c.2473G>C:p.E825Q

2 討 論

HDLS是一種非常罕見的家族性進行性神經退行性疾病，主要影響大腦白質。Axelsson在1984年[1]等首次報道該病并命名，迄今已報道100多例HDLS患者。該病發病常見年齡在20～80歲之間，較多于40歲左右起病，病程可長達11 y，平均病程約6 y。此病臨床表現為主要有兩組癥狀：神經精神癥狀和運動癥狀。其最具代表性的臨床表現主要有高級皮質功能的損害(如記憶力下降、執行功能減退、行為甚至人格改變)、運動和感覺障礙、帕金森癥狀和肌張力障礙、癲癇樣發作、額葉癥狀(如缺乏自制力、判斷力喪失、洞察力下降等)、小腦及腦干癥狀。最終HDLS患者大多數因為肌強直、肌痙攣而長期臥床，逐步失語，直至植物人狀態。就現有病例總結HDLS患者多見是由于肺部感染及其他繼發性感染而死亡。HDLS顯著的MRI影像表現[2～4]為早期T2/Flair高信號，T1低信號，表現為雙側、非對稱性及局限性，以額葉、頂葉及枕葉為著，主要累及皮質深部以及皮質下區、腦室周圍白質束。其中胼胝體異常信號及發育不良(被認為是疾病的早期特征)，也可見到彌漫性腦組織萎縮、腦室擴大以及皮質脊髓束受累[2,5,6]。處于病情后期，可觀測到病灶相互融合后對稱性片狀分布。額葉白質的早期變化可能是HDLS患者主要的認知障礙和精神癥狀的原因。此外HDLS顯著的病理學特征[7～9]是光鏡下可見膠質細胞著色，神經軸索球樣變以及彌漫性軸索變性，髓鞘缺失。

2011年，Rademakers等[7]運用全基因組連鎖分析和外顯子測序確定了該病基因變異位點位于5q32的集落刺激因子1受體(colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R)，這是一種細胞表面受體，在發育和先天免疫中起關鍵作用，不同的基因突變可能與不同的臨床表型有關。CSF1R基因是目前唯一被確定為HDLS的致病基因，是調控巨噬細胞增殖、分化和功能的細胞因子，從屬于CSF1/PDGF受體酪氨酸激酶家族。CSF1R基因存在70種突變(錯義、大片段缺失、移碼、無義及復雜重排等)。酪氨酸激酶結構域(12-22外顯子)是常見的突變地點，外顯子18-20為突變的高發區。CSF1R是小膠質細胞發育和維持的重要因素，因CSF1R激酶結構域的突變，進而引起小膠質細胞增殖分化及表達受阻，最終致腦內小膠質細胞功能發生損害，而小膠質細胞功能障礙在HDLS發病機制中具有重要作用[10～12]，但目前具體致病機制仍不明確。另外有學者利用全外顯子組測序在CSF1R基因的內含子16 中發現了一個新的剪接位點突變(c.2319+1C>A)，受影響患者的外周血樣本中CSF1R mRNA顯著降低。研究結果不僅支持這種剪接位點突變的病理意義，還首次證明了對CSF1R表達的顯性負效應[13]。

另外，研究發現CSF1R亦是色素型正染性腦白質營養不良(pigmentary orthochromatic leukodystrophy,POLD)的致病基因，因HDLS和POLD的臨床表型和神經病理學特征有重疊，且均可檢測到CSF1R突變，現將其合并統一稱為“成人起病的腦白質病伴軸索球樣變和色素膠質細胞” (adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia,ALSP)[8]。而有研究發現在病理證實的HDLS病例中并不總能發現CSF1R突變。由于HDLS表型多種多樣,且部分存在非典型的表現,加上對該病認識不足,該病的發病率可能被遠遠低估,臨床及易被誤診為癡呆、癲癇、多發性硬化、帕金森病或綜合征(多系統萎縮、皮質基底節變性)、腦卒中、腦白質營養不良等疾病[14]。根據多中心研究及回顧性分析，2017年提出特異性較高(>96%)的參考診斷標準[15]。于臨床中，不僅根據臨床癥狀的變化(如精神人格改變、漸進性記憶力、認知功能的減退等)，詢問是否存在相關的陽性家族史，以及輔助檢查中典型腦白質影像學改變，在與多種其他相關疾病鑒別之后，可考慮為HDLS，但最終需要結合基因檢測CSF1R突變進行確診。

根據診斷標準，我們報道此次病例滿足核心特征中記憶認知衰退(空間定向力、時間定向力、計算力、近期記憶力減退)、性格行為改變及精神癥狀(缺乏主動性、排斥情緒)、運動步態障礙(左側偏癱步態)、非對稱帕金森綜合征(行動遲緩)、錐體束受累(病理征陽性)、高級皮質受損(左手失用)、頭部MRI提示雙側側腦室周圍出現典型的腦白質病變，以及患者所檢測基因型CSF1R:NM_005211:exon19:c.2473G>C:p.E825Q，參照美國醫學遺傳學和基因組學學會(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)相關指南[16]，該變異為臨床意義未明變異。

目前已有超過90多種致病性CSF1R突變報道，但還沒有明確的表型-基因型相關聯性[17]。大多為錯義突變，移碼，無義突變，插入/缺失，以及剪切位點的突變也都有病例報道[5,7,8]。此次發現受檢者CSF1R 基因第825位密碼子由編碼谷氨酸變為編碼谷氨酰胺，檢測主因為CSF1R基因存在1個雜合錯義變異c.2473G>C:p.E825Q。雖然目前該患者變異尚無文獻報道，但結合其臨床表現、輔助檢查等，可明確診斷為HDLS。

針對HDLS治療，現并未尋之切實有效的針對性治療，臨床上多以對癥治療為主，其中包括加強護理，抗癇、抗生素的應用，營養支持綜合治療。也有學者正在研究通過條件遺傳方法或藥物療法(CSF1R 抑制劑)替代小膠質細胞耗竭后的空小膠質細胞生態位的免疫療法來治療[18]。國內有報道經異基因造血干細胞移植治療的1例HDLS患者，其病情得到有效控制和延緩[19]。一般該病基因型和表型無相關，但該病表型多樣性，基因變異型亦在不斷豐富、被發現，本例即是一種全新的基因突變臨床意義未明，今后在CSF1R突變是怎樣影響基因表達、信號傳導，以及相關異常代謝通路在白質腦病及軸索和髓鞘病變中等方面的詳盡機制，都還有待于進一步探究，為今后該病的診治方法帶來更多依據。