以缺血性腦卒中發(fā)病的法布里病溶栓患者1例報(bào)告

尚云雪， 左 鵬， 王榮富， 黃 晶， 陳 雪

腦血管疾病(cerebrovascular disease,CVD)是遺傳和環(huán)境因素相互作用的一類多因素疾病。近年來腦血管病的發(fā)生呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，青年人患腦卒中已備受關(guān)注，青年腦卒中的發(fā)生直接導(dǎo)致青年人群生命質(zhì)量降低和社會(huì)勞動(dòng)力下降，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前遺傳性腦血管病的病例報(bào)道較少，因其非特異性的臨床表現(xiàn)，容易漏診誤診。本文報(bào)道1例青年男性患者以缺血性腦卒中發(fā)病的Fabry病的診療過程，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)討論。

1 臨床資料

患者，男性，32歲，因“突發(fā)左側(cè)肢體無力伴言語不清5 h”于2021年3月20日入院。至我院急診就診時(shí)，患者就診于溶栓時(shí)間窗內(nèi)，mRS評(píng)分：5分;NIHSS評(píng)分：4分;ADL評(píng)分：60分。根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]，排除患者溶栓禁忌證，予rt-PA 58.5 mg溶栓治療(5.85 mg靜推，余下52.65 mg微泵泵入)。入院查體：Bp：138/93 mmHg，右利手，神志清楚，輕度構(gòu)音障礙，左側(cè)鼻唇溝淺，示齒可見口角右側(cè)歪斜，左上肢肌力5-級(jí)，左下肢肌力4級(jí)，左側(cè)肢體針刺覺減退，左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)病理征陽性，余神經(jīng)查體未見異常。患者面部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，嘴唇增厚；背部及臀部散在小而凸起的紅色斑點(diǎn)，壓之不褪色。既往史：患者幼年開始出現(xiàn)發(fā)作性肢體疼痛且全身無汗；發(fā)熱即出現(xiàn)頭痛癥狀；有吸煙、飲酒史5 y，吸煙40支/d，飲酒3兩/d；否認(rèn)“高血壓、糖尿病、心臟病”史。家族史：患者母親、外公以及外公母親均有心臟病史(具體不詳)。輔助檢查：尿常規(guī)：蛋白質(zhì)()；隱血()；尿微量白蛋白：>150 mg/L；肌酐：1.0 g/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)：44.5個(gè)/Ul↑；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：286.8個(gè)/Ul↑；其余檢查大致正常；心電圖:(見圖1)；心臟彩超：(見圖2)；頭部CT：(見圖3)；頭部CTA:(見圖4)；頭部MR：(見圖5a～c)；溶酶體活性檢測(cè)：α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性降低；基因檢測(cè)：GLA基因(548-1)突變。綜上診斷：右側(cè)顳頂葉梗死、Fabry病、肥厚型心肌病，入院后予脫水降顱壓、調(diào)脂穩(wěn)斑、改善側(cè)支循環(huán)、腦、心保護(hù)及護(hù)胃、保腎等綜合治療，溶栓后復(fù)查頭部CT未見出血，24 h后加用抗血小板聚集藥物。患者溶栓后24 h：mRS評(píng)分：5分，NIHSS評(píng)分：4分，ADL評(píng)分：60分；溶栓后7 d：疾病較前進(jìn)展，患者左上肢肌力3級(jí)，左下肢肌力3-級(jí)；按照相關(guān)指南及予以常規(guī)抗血小板聚集，他汀調(diào)脂穩(wěn)斑等對(duì)癥治療并積極行康復(fù)訓(xùn)練，我們隨訪該患者，溶栓后21 d：mRS評(píng)分：5分；NIHSS評(píng)分：6分；ADL評(píng)分：40分。溶栓后90 d：mRS評(píng)分：2分； NIHSS評(píng)分：1分；ADL評(píng)分：95分。

2 討 論

法布里病(Fabry disease，F(xiàn)D)是一種罕見的X連鎖遺傳性疾病[2]，由于α-Gal A的基因突變，導(dǎo)致α-Gal A結(jié)構(gòu)和功能異常。常為多器官、多系統(tǒng)受累，出現(xiàn)皮膚、眼、耳、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道等癥狀，根據(jù)該患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)資料表明，該患者存在皮膚、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等多臟器受累。

眾所周知，對(duì)于急性缺血性腦卒中患者而言，rt-PA靜脈溶栓治療在癥狀出現(xiàn)后4.5 h內(nèi)給藥，已被證明是首選治療方法[3]。但對(duì)于FD患者合并急性缺血性卒中行rt-PA靜脈溶栓治療的病例報(bào)告非常有限，其有效性及安全性有待進(jìn)一步探討[4]。對(duì)于此種治療方案的有效性，我們通過分別記錄患者溶栓前、溶栓后24 h、溶栓后7 d、溶栓后21 d及溶栓后90 d的情況，可見患者溶栓后長(zhǎng)期預(yù)后較好。我們知道靜脈溶栓治療常見的副作用為出血[5]，包括顱內(nèi)出血、消化道出血、泌尿系出血、牙齦出血及皮膚粘膜出血等，而對(duì)于FD合并腦梗死患者而言，病變常累及腦小動(dòng)脈，顱內(nèi)病變的出血轉(zhuǎn)化很可能是繼發(fā)于小血管病變，常表現(xiàn)為顱內(nèi)發(fā)現(xiàn)多個(gè)微出血灶，該患者頭部SWI提示有散在多個(gè)微出血病灶，但同時(shí)未出現(xiàn)癥狀性出血轉(zhuǎn)化，以此說明溶栓治療相對(duì)安全。該患者雖有多系統(tǒng)病變，但不至衰竭，若同時(shí)考慮嚴(yán)重的腎衰竭、高血壓和心臟病等在FD患者中的共患病情況下，靜脈溶栓治療是否合理、安全，則需要更多的研究來闡明。

此類患者靜脈溶栓治療后的抗栓治療該如何選擇呢？有研究分析，對(duì)于大多數(shù)FD患者來說，抗血小板和/或抗凝治療是必要的[6]。但也有人不主張應(yīng)用抗血小板藥物(如阿司匹林)，基于以下兩點(diǎn)：一是腦出血常常出現(xiàn)在腦卒中的患者中，應(yīng)用抗血小板藥物將導(dǎo)致腦出血病情加重;二是應(yīng)用抗血小板藥物可能會(huì)誘發(fā)腦出血[7]。對(duì)于缺血性腦卒中應(yīng)用卒中二級(jí)預(yù)防藥物是基于臨床經(jīng)驗(yàn)的非特異性治療，但考慮到腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，在給予這種治療時(shí)應(yīng)更謹(jǐn)慎。目前遺傳性腦血管病引起卒中的血管損傷機(jī)制仍不十分明確，有文獻(xiàn)指出：Gb3在顱內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行性沉積被認(rèn)為在缺血性疾病和血管病中起了很大作用[8]；其他因素，如血栓前期狀態(tài)、腦血流速度異常、自主功能紊亂[9]以及活性氧產(chǎn)物的增加都促進(jìn)了FD患者腦卒中的發(fā)展[10]。Rombach等[10]認(rèn)為，在 FD的血管病中血管平滑肌細(xì)胞最先受累，平滑肌細(xì)胞的增殖及Gb3的沉積使血管內(nèi)中膜增厚，管腔狹窄。現(xiàn)對(duì)于FD卒中患者，酶替代療法逐漸引起重視并被認(rèn)為是安全有效的。酶替代早期治療可以緩解癥狀和進(jìn)一步的器官損害，減少并發(fā)癥[11]。大量的基礎(chǔ)試驗(yàn)告訴我們，脂質(zhì)斑塊的形成是動(dòng)脈粥樣硬化所致的腦卒中的核心，臨床上通過抗血小板藥、降壓藥及降脂藥的應(yīng)用，可以達(dá)到有效的預(yù)防再卒中的目的，從本例患者來看，我們認(rèn)為常規(guī)的二級(jí)預(yù)防對(duì)于FD仍然是有必要的，但針對(duì)抗栓治療的遠(yuǎn)期獲益與風(fēng)險(xiǎn)，還有待于大量的試驗(yàn)、研究來支持這一看法。

FD是基因遺傳性疾病，我們同時(shí)對(duì)患者女兒進(jìn)行了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)GLA基因(548-1)存在雜合變異，至于未來是否會(huì)出現(xiàn)此種疾病，尚不可知。有學(xué)者認(rèn)為基底動(dòng)脈的直徑可作為篩查FD患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[12]，那么，是否可以根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果，對(duì)FD患者或有FD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的人群進(jìn)行缺血性腦卒中的一級(jí)預(yù)防或者說何時(shí)啟動(dòng)一級(jí)預(yù)防，仍需我們進(jìn)行探討。

本例青年男性患者以大腦中動(dòng)脈-前循環(huán)受累起病，這在當(dāng)前已有的有關(guān)FD的報(bào)道中較為少見，為罕見病中增加了新的個(gè)例。該患者因FD已經(jīng)出現(xiàn)致殘性神經(jīng)功能缺損，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，對(duì)個(gè)人來說也是致命的打擊。在臨床工作中，對(duì)于急性缺血性青年腦卒中應(yīng)考慮是否有遺傳性腦血管病的可能，并盡早采取有效的診斷方法及干預(yù)措施，以免造成診斷和治療延誤。

圖1 心電圖:竇性心律，短PR間期，左房負(fù)荷過重，左心室肥厚伴ST-T改變，J點(diǎn)抬高(V1～V4);圖2 心臟彩超:左室壁不均勻增厚，心尖為主(考慮心尖肥厚型心肌病)，左室流出道中下部梗阻;圖3 頭部CT:右側(cè)顳枕葉梗死灶;圖4 頭部CTA:右側(cè)大腦中動(dòng)脈M2段下干局部膨大，其以遠(yuǎn)閉塞

圖a：右側(cè)顳頂葉急性期腦梗死；圖b、c：提示右側(cè)顳葉梗死區(qū)域部分出血轉(zhuǎn)化