中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治慢性心力衰竭的相關(guān)研究

劉堯

摘 要：通過對中藥、腸道菌群與慢性心力衰竭三者之間的關(guān)系進行探討，從中藥對腸道菌群結(jié)構(gòu)的調(diào)控、調(diào)節(jié)腸黏膜屏障防止細菌移位、腸黏膜免疫功能調(diào)控以及腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的調(diào)控四個層面探討中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治慢性心力衰竭的作用研究。

關(guān)鍵詞：中藥;腸道菌群;慢性心力衰竭

一、中藥、腸道菌群與慢性心力衰竭三者之間的關(guān)系

現(xiàn)有研究充分證明了中藥能顯著調(diào)節(jié)腸道微生物群失衡，促進有益菌的生長，抑制有害菌的過度繁殖，平衡有益菌和病原菌的數(shù)量，維持健康的腸道環(huán)境。由于中藥提取物中極性化合物分布廣泛，由于其親脂性較差，其生物利用度較低，在腸道菌群的作用下，中藥的化學(xué)成分會發(fā)生氧化、還原等化學(xué)反應(yīng)，從而提高口服生物利用度。此外腸道菌群能通過其表達的特定代謝酶將中藥成分轉(zhuǎn)化為具有藥理或毒理學(xué)作用的活性成分，并代謝許多難以被胃腸道和肝臟消化酶水解的含有糖苷鍵的中藥活性成分。因此，中醫(yī)藥與腸道菌群有著密切的關(guān)系，這為慢性心力衰竭的治療提供了重要的理論依據(jù)。

現(xiàn)有研究證明了腸道菌群與心衰之間存在聯(lián)系，腸道菌群能通過腸道屏障損傷、細菌移位誘導(dǎo)的炎癥和免疫反應(yīng)從而介導(dǎo)慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。學(xué)者在2018年應(yīng)用宏觀基因組學(xué)和代謝組學(xué)方法對慢性心力衰竭患者的糞便和血液進行分析，結(jié)果表明，心衰程度與腸道菌群失衡呈正相關(guān)，提示腸道菌群失衡促進了心衰的發(fā)生和發(fā)展。Pasini E（2016）研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者由于心輸出量減少，導(dǎo)致全身充血和灌注不足、腸黏膜缺血或水腫、腸道通透性增加，加之細菌移位的增加，進入外周循環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)毒素釋放增加，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，可加重慢性心力衰竭的進展。此外腸道菌群也可以通過其生物活性代謝物對心衰產(chǎn)生直接或間接的影響。Barttolomaeus（2018）探討高血壓性心臟損害和動脈粥樣硬化的影響，研究發(fā)現(xiàn)丙酸鹽能減輕小鼠血管炎癥，改善心肌免疫細胞的浸潤和重塑，其機制可能與調(diào)節(jié)性T細胞介導(dǎo)心臟的保護作用密切相關(guān)。因此腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物的干預(yù)有望成為慢性心力衰竭潛在的治療靶點。

二、中藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治慢性心力衰竭的作用研究

（一）中藥對腸道菌群結(jié)構(gòu)的調(diào)控

慢性心力衰竭患者常伴有腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，而腸道菌群的組成可以通過單一的中草藥或中藥配方進行調(diào)整。Xu J（2018）研究發(fā)現(xiàn)中藥具有益生元效應(yīng)，可以刺激有益細菌的生長，如乳酸桿菌、雙歧桿菌和類桿菌，可占據(jù)定殖部位，防止病原菌入侵，通過糖類發(fā)酵產(chǎn)生乳酸和醋酸，從而降低腸道酸堿值，不利于致病菌的黏附和定殖。Guo等（2015）用紅參和薏苡仁提取物對小鼠進行灌胃給藥，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過兩周的治療，紅參和薏苡仁能促進益生菌雙歧桿菌和乳酸菌的生長，此外紅參還能夠抑制一些病原體菌株如大腸桿菌的生長，改善了腸道菌群的結(jié)構(gòu)。也有研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可逆轉(zhuǎn)腸道菌群失調(diào)，顯著增加雙歧桿菌、布魯氏菌和梭狀芽孢桿菌的豐度，從而優(yōu)化腸道微環(huán)境，恢復(fù)腸道菌群的多樣性。黃芪多糖、枸杞多糖能改善腸道代謝并促進雙歧桿菌和乳酸菌的生長，枸杞多糖能增加梭狀芽孢桿菌、普雷沃特拉和柯林斯菌的豐度。此外，研究還發(fā)現(xiàn)一些中藥如靈芝菌絲體可以抑制機會性病原體的腸道定植，能夠降低硬壁菌/擬桿菌的比率和與內(nèi)毒素相關(guān)的變形桿菌水平。綜上，中藥能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)，增加有益菌群，減少病原菌的入侵，從而保護腸黏膜屏障，恢復(fù)腸道菌群的多樣性，因此對慢性心力衰竭的防治具有重要的治療意義。

（二）中藥可以調(diào)節(jié)腸黏膜屏障防止細菌移位

腸黏膜屏障是由腸黏膜形成的能夠有效阻止有害物質(zhì)進入血液循環(huán)的屏障，它能抵抗外源微生物的定殖，在保護機體免受外源性病原體侵襲方面起著不可或缺的作用。腸黏膜屏障損傷時導(dǎo)致腸道通透性增加，腸黏膜閉鎖蛋白和緊密連接蛋白ZO-1的表達減少，緊密連接被破壞，細胞旁通透性增加，導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，進而加快慢性心力衰竭的發(fā)生。因此，維持腸黏膜屏障的完整性及其功能對慢性心力衰竭具有重要的治療意義。研究發(fā)現(xiàn)一些中藥在改善腸黏膜屏障損傷具有重要意義，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)酵的玉屏風(fēng)多糖能通過上調(diào)空腸和回腸中緊密連接蛋白ZO-1、閉合蛋白和免疫球蛋白受體的水平，維持腸屏障的完整性和功能，實現(xiàn)對腸黏膜機械屏障和免疫屏障的保護。此外研究還發(fā)現(xiàn)姜黃素及雙去甲氧基姜黃素可通過抑制NOTCH信號通路中基因編碼及其受體蛋白表達，進而抑制TNF-α蛋白表達，減輕腸道炎癥;也可通過調(diào)控NOTCH信號通路，促進免疫組化抗體蛋白表達，增加腸壁黏液層厚度，此外還可促進緊密連接蛋白的表達，重構(gòu)腸黏膜機械屏障。綜上，中藥能通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白、炎癥因子、信號通路等，從而改善腸黏膜屏障損傷，為慢性心力衰竭的預(yù)防和治療指明了方向。

（三）腸黏膜免疫功能調(diào)控

腸黏膜免疫主要由腸道相關(guān)淋巴組織組成。腸道相關(guān)淋巴組織可與抗原結(jié)合產(chǎn)生分泌性免疫球蛋白A。上皮內(nèi)淋巴細胞和固有層淋巴細胞刺激后能迅速釋放干擾素、TNF-α、IL-4、6等多種細胞因子，能促進免疫球蛋白A抗體的分泌，與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，提高腸道免疫功能對慢性心力衰竭具有重要的意義。大量研究發(fā)現(xiàn)中藥通過機體的免疫調(diào)節(jié)在防治腸黏膜損傷中發(fā)揮重要作用，Yuan（2019）等研究發(fā)現(xiàn)紅景天能顯著降低血清LPS、IL-6和TNF-α水平，提高IL-10水平，增加了脂肪酶抑制細菌如艾克曼菌屬，并減少了脂肪酶產(chǎn)生細菌如變形菌等。此外研究還發(fā)現(xiàn)太子參莖葉多糖能顯著降低小鼠脾臟指數(shù)，而胸腺指數(shù)、吞噬指數(shù)α、脾細胞增殖指數(shù)、免疫球蛋白和細胞因子含量均不同程度升高，以上結(jié)果表明太子參莖葉多糖能夠提高環(huán)磷酰胺所致免疫抑制小鼠的免疫功能。綜上所述，中藥能通過對腸道菌群進行調(diào)節(jié)，增強腸道免疫防御功能，從而穩(wěn)定腸道免疫功能，具有顯著的免疫屏障治療作用，因此能夠為慢性心力衰竭的治療提供新的思路和方法。

（四）腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的調(diào)控

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而多糖發(fā)酵所產(chǎn)生的關(guān)鍵產(chǎn)物可以降低腸道酸堿值，抑制一些有害細菌的繁殖，增強腸黏膜的免疫功能，因此合理調(diào)控腸道菌群及其代謝產(chǎn)物變得尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)一些中藥能促進有益腸道菌群代謝產(chǎn)物的生成，部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)山楂多糖能促進三種腸道擬桿菌的生長并產(chǎn)生SCFA。發(fā)現(xiàn)灌胃小檗堿能顯著增加小鼠糞便中產(chǎn)酸細菌的數(shù)量，增加糞便和血漿中丁酸的水平。此外研究還發(fā)現(xiàn)瀉心湯可通過提高短鏈脂肪酸合成生命酶（如醋酸激酶、甲基丙二酰輔酶A及脫羧酶的信使核糖核酸水平和活性來提高腸道菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸的能力。

三、結(jié)束語

綜上所述，中醫(yī)方劑或單味中草藥常用于治療慢性炎癥性疾病包括心血管疾病。中藥含有多種益生菌活性成分，如膳食纖維、多酚、多糖等，可增加雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌等益生菌的豐度，抑制厚壁菌，減少腸道中硬壁菌/假單胞菌的比例，此外，中草藥可以通過影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)、炎癥因子、信號通路等，保護腸黏膜屏障，增強免疫功能，這些均有助于慢性心力衰竭的預(yù)防和治療。然而，在腸道菌群種類調(diào)控機制、免疫相關(guān)性、細菌自身代謝產(chǎn)物等方面的研究還有待進一步闡明。中藥對慢性心力衰竭有良好的治療作用，但中藥干預(yù)慢性心力衰竭是否與改善腸道菌群有關(guān)，值得進一步研究。

參考文獻：

[1] 侯燦，曹海濤. 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與心血管疾病關(guān)系的研究進展[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）. 2019（01）

[2] Lin Zhu，Danying Zhang，Hong Zhu，Jimin Zhu，Shuqiang Weng，Ling Dong，Taotao Liu，Yu Hu，Xizhong Shen. Berberine treatment increases Akkermansia in the gut and improves high-fat diet-induced atherosclerosis in Apoe ？/？ mice[J] . Atherosclerosis . 2018

（陜西國際商貿(mào)學(xué)院? 陜西 西安 712046）