兒童藥物利用指數評價伏立康唑在兒童用藥合理性*

丁翔宇，劉艷輝，賈晨虹，張古英，王磊

(河北省兒童醫(yī)院1.藥學部；2.資產管理處，石家莊 050031)

伏立康唑是一種廣譜抗真菌藥物，通常用于侵襲性真菌感染，如侵襲性曲霉菌病、念珠菌血癥和播散性感染的預防和治療[1-2]。美國食品藥品管理局(FDA)批準伏立康唑用于治療12歲以上患者的侵襲性真菌感染，而在兒童侵襲性真菌病相關指南[3-4]與藥品說明書及中國國家處方集(兒童版)[5-6]中提及的兒童劑量尚不統(tǒng)一，因此臨床給藥方案亦多樣化。20世紀90年代，以限定日劑量(defined daily dose，DDD)為基礎數據進行的各類藥物利用評價成為用藥合理性的主要方法，但此類研究以成人劑量為基礎，直接應用于兒童研究并不適宜。與成人相比，兒童用藥更要小心謹慎，兒科用藥劑量的確定要根據患兒體質量或年齡來計算。目前兒童用藥存在的最突出問題是單次給藥劑量偏大或偏小，其主要原因是缺乏科學的計算標準方法，此外兒童藥物臨床研究相對較少，兒科醫(yī)師憑個人經驗用藥，從而增加了兒童用藥的風險。本研究對本院2015年1月—2019年6月期間應用伏立康唑的患兒進行藥物利用評價，通過建立兒童藥物利用指數(children drug utilization index，cDUI)評價方法，評價兒童用藥劑量合理性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集本院信息系統(tǒng)中2015年1月—2019年6月期間使用伏立康唑的出院患兒(年齡為1個月～12周歲)病例，采用回顧性研究方法，篩選病歷資料，填寫“伏立康唑使用調查表”，內容主要包括以下信息：①患兒信息，包括年齡、體質量、基礎疾病及科室等一般情況等；②伏立康唑藥物信息，包括名稱、劑型、劑量、給藥頻次、用藥療程。剔除以下病例，包括住院時間<48 h或48 h內放棄治療者；死亡病例；臨床資料不全者(如無體質量或臥床)；年齡<28 d或>12周歲；用藥時間≤24 h。本研究經過醫(yī)院倫理委員會審查批準。

1.2藥物利用情況研究方法 采用兒童限定日劑量(children defined daily dose，cDDD)、cDUI等作為藥物利用情況的分析判斷指標。cDDD：在兒科治療中用于藥品主要適應證的單位體質量日劑量，用于衡量兒科用藥消耗量，cDUI=單位體質量用藥量/(cDDD×實際總用藥天數)。理論上，cDUI>1提示可能存在用藥劑量過高，cDUI<1提示可能用藥劑量小，沒有達到預想的治療效果。本研究將0.9≤cDUI≤1.1定義為cDUI接近1.0[7]。

按照患兒的體質量，以每10 kg為一個階段進行分組，進行給藥劑量合理性評價，參考指南[4-5]、藥品說明書、中國國家處方集(兒童版)[6]以確定：①負荷劑量給藥方案(第1天6 mg·kg-1，q12h，隨后4 mg·kg-1，q12h)，按維持劑量確定cDDD值為0.008 g·kg-1·d-1；②非負荷劑量給藥方案(7 mg·kg-1，q12h)，確定cDDD值為0.014 g·kg-1·d-1。

2 結果

2.1患者基本特征 系統(tǒng)提取應用伏立康唑的病例1 194例，剔除病例282例，最終入選912例。其中男506例(55.48%)，女406例(44.52%)；年齡1個月～12歲，平均(2.69±3.17)歲；體質量1.35～67.5 kg，平均體質量(18.38±9.61) kg；住院時間3～181 d，平均住院時間(24.11±16.84) d；用藥3～60 d，平均用藥(11.08±8.58) d。患者分布前3名的科室為血液腫瘤科(75.00%)、重癥監(jiān)護室(9.54%)、普通外科(7.46%)。

2.2藥物基本信息 應用伏立康唑藥物品種有：注射用伏立康唑(50 mg，珠海億邦制藥股份有限公司)，伏立康唑分散片(200 mg×6，揚子江藥業(yè)集團，南京海陵藥業(yè)有限公司)，伏立康唑片(50 mg×4，成都泰合健康科技集團股份有限公司華神制藥廠)。

2.3不同體質量分組患兒用藥情況 按負荷劑量給藥方案計算，伏立康唑口服劑型與注射劑型各體質量組cDUI接近1(伏立康唑口服劑型體質量<10 kg組cDUI為1.27，提示該組用藥劑量偏大)。以非負荷劑量給藥方案計算，伏立康唑口服劑型與注射劑型各體質量組cDUI均<0.8(伏立康唑注射劑型體質量<10 kg組cDUI為0.94)，伏立康唑注射劑型體質量>40 kg組低至0.55，具體數據見表1～4。

表1 伏立康唑口服劑型cDUI(負荷劑量)

表2 伏立康唑注射制劑cDUI(負荷劑量)

表3 伏立康唑口服劑型cDUI(非負荷劑量)

表4 伏立康唑注射制劑cDUI(非負荷劑量)

3 討論

筆者在本研究通過引入cDDD與cDUI，建立兒童用藥劑量合理性評價方法。由于研究病例的體質量從1.35～67.5 kg，平均體質量(18.38±9.61)kg，一并計算可能造成一定偏差。通過每10 kg體質量進行分組計算的cDUI提示，個別組存在用藥劑量不合理現象。

伏立康唑在兒童的給藥劑量尚無統(tǒng)一標準，兒童侵襲性真菌病相關指南[3-4]中提及“第1天6 mg·kg-1，q12h，隨后4 mg·kg-1，q12h”的負荷劑量給藥方案，而藥品說明書及中國國家處方集(兒童版)[5]中提及“口服和靜脈用藥都不推薦用負荷劑量”，給予“7 mg·kg-1，q12h”維持劑量法。因此本次研究的伏立康唑給藥方案也呈現多樣性。伏立康唑的藥動學是復雜和非線性的：由于其飽和的肝代謝，在接受高于推薦劑量的兒童中可觀察飽和清除[6-7]。據報道，藥物暴露的個體間和個體內變異性較大[8]。本研究負荷劑量的給藥方法中，按cDDD為0.008 g·kg-1·d-1計算的cDUI基本接近于1，給藥基本合理。而非負荷劑量的給藥方法中，按cDDD值為0.014 g·kg-1·d-1計算的cDUI嚴重偏小，可能醫(yī)師在治療時按照負荷劑量給藥方法的維持劑量(4 mg·kg-1，q12h)給藥，與推薦的7 mg·kg-1，q12h相比，給藥劑量不足。根據伏立康唑藥動學特征[9]，首日應給予負荷劑量，使其在24 h內血藥濃度即可接近穩(wěn)態(tài)濃度，如果首日不給予負荷劑量，多劑量給藥后大多數患者的血藥濃度約在第6天時才能達到穩(wěn)態(tài)[10]。抗真菌藥使用劑量不足，不僅不能控制病情，而且易引起不良反應。據報道，伏立康唑的光敏皮膚反應和肝毒性是最常見的不良反應，易發(fā)生在伏立康唑谷濃度<5 mg·L-1的兒童中[11]。

目前兒童用藥劑量合理性評價尚缺乏科學的計算方法。cDDD和cDUI值是由韓璐等[12]于2009年首次提出作為兒科用藥劑量合理性評價指標，并賦予定義，應用該指標評價汶川地震0～1歲兒科傷員用藥劑量的合理性，雖然文中考慮年齡因素，但并沒有建立年齡相關評價用藥劑量合理的方法。金衛(wèi)[13]的方法考慮了體質量影響，用單位體質量用藥劑量表示標準參考劑量，但并沒有按10 kg體質量進行分組。張振財[14]考慮了年齡因素影響，按照折算比例賦予cDDD值。從本研究數據可以看出，兒童cDDD設定應遵循不同給藥途徑分別設定，當涉及有負荷劑量與維持劑量時，應以維持劑量為準賦值[15]。開展藥物利用研究是臨床藥師提供藥學服務的主要內容之一[16]，cDUI方法的建立是一個探索的過程，雖然現有的體系與方法仍存在一些缺陷，但是在評估兒童用藥劑量合理性方面有相對較好的可行性和參考價值。