沃諾拉贊治療酸相關(guān)疾病研究進展*

陳連云，楊銘，周蔚，何志高

(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

酸相關(guān)疾病(acid-related diseases，ARDs)是指胃酸分泌過多或?qū)ξ杆岙惓Ｃ舾卸a(chǎn)生的消化道疾病[1-3]。胃酸分泌抑制劑是治療消化性潰瘍(peptic ulcer disease，PUD)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染的有效藥物，并能預(yù)防小劑量非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)所致胃潰瘍[4]。目前，質(zhì)子泵抑制藥 (proton pump inhibitors，PPIs) 是治療ARDs常用藥物，臨床具有較好的療效和安全性[5]。但PPIs也存在局限性，如半衰期短、受基因多態(tài)性影響、藥效受酸性條件影響等[5-6]。因此，尋找有效的治療藥物對ARDs的預(yù)防和治療有重要意義。

自1986年起，人們開始開發(fā)鉀競爭性酸阻斷藥(potassium-competitive acid blockers，P-CABs)[7-9]。其中，SCH28080是最早開發(fā)的P-CAB，遺憾的是，由于其對肝臟毒性作用較大，后續(xù)開發(fā)被終止；AZD0865是另一種藥物，其優(yōu)點是起效快，治療食道炎、非侵蝕性反流性疾病等的效果與艾司奧美拉唑相似，但效果并不優(yōu)于艾司奧美拉唑，且存在肝毒性等不良反應(yīng)，因此無法進行進一步實驗[8]。近年來，沃諾拉贊(vonoprazan，VPZ)作為新型P-CAB受到醫(yī)藥界廣泛關(guān)注，該藥不僅可以有效發(fā)揮抑酸作用，且不經(jīng)CYP2C19代謝，一定程度上克服了 PPIs缺點[7-9]。近幾年，VPZ治療ARDs的研究不斷深入，筆者在本文就VPZ在ARDs中的臨床療效及安全性進行綜述。

1 VPZ概況

VPZ由日本武田制藥公司開發(fā)，于2014年12月獲準上市，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍(duodenal ulcer，DU)、PUD 、GERD、糜爛性食管炎、根除Hp的輔助治療等ARDs[9]。目前正在進行VPZ的Ⅲ期臨床試驗，以開發(fā)用于預(yù)防NSAID治療期間ARDs復(fù)發(fā)；此外，還能用于胃黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)和經(jīng)內(nèi)鏡下早期胃癌切除術(shù)的治療[9]。與傳統(tǒng)PPIs不同，VPZ通過可逆性、競爭性抑制質(zhì)子泵(H+-K+-ATPase)上K+結(jié)合位點從而抑制胃酸分泌[10]。

體內(nèi)藥動學研究顯示，單次給予VPZ 20 mg，空腹與進餐后其平均最大濃度分別是24.3和26.8 ng·mL-1，tmax分別為1.5和3.0 h；兩種情況下平均消除半衰期(t1/2)為7.7 h[11]。VPZ在pH值1～2環(huán)境中能穩(wěn)定8 h以上，且在較大的pH值范圍內(nèi)均有較好的溶解度，起效快[12]；即使在中性環(huán)境，VPZ與H+-K+-ATPase 結(jié)合的Ki為10 nmol·L-1(pH值=7)、3 nmol·L-1(pH值6.5)[11]。由此可見，VPZ口服吸收迅速，胃內(nèi)容物可延緩吸收。VPZ的t1/2短，在胃組織中有較高積累，清除率低，作用時間長，24 h內(nèi)能持續(xù)發(fā)揮作用。不同于大多數(shù)PPIs，VPZ體外血漿蛋白結(jié)合率超過80%，主要經(jīng)過CYP3A4 代謝，且代謝產(chǎn)物均無活性，因此，藥物通過原型發(fā)揮作用，起效快[11-13]。藥物主要經(jīng)過尿液排泄，少部分經(jīng)糞便排泄。與最早開發(fā)的SCH28080、ARH047108、AZD0865等相比，VPZ是在這些前期研究基礎(chǔ)上，通過高通量篩選，對中心吡咯衍生物的化合物進行修飾而開發(fā)的，因而肝毒性較小[7-9]。

2 VPZ在ARDs中的作用

2.1VPZ在GERD中的作用 GERD是最常見的食道疾病之一，主要由于胃內(nèi)容物回流從而導(dǎo)致胃灼熱、胃酸反流[14]。目前PPIs是GERD臨床治療金標準。但有80%患者夜間會感受到胃灼熱，其中29%患者會在夜間由于胃酸反流引起咳嗽或窒息而被喚醒[15]。調(diào)查結(jié)果顯示，服用PPIs后，此類癥狀并未完全緩解，50%患者對治療效果不滿意；超過20%患者每天服藥頻率達到2次或需要加用其他藥物[15]。一項隨機、雙盲、多中心的臨床試驗，將73例GERD患者分兩組，分別使用VPZ或者PPIs，結(jié)果顯示，治療后VPZ組未見與酸相關(guān)的GERD病例。當排除EMD患者時，VPZ組食管酸暴露時間明顯短于PPIs組，且胃內(nèi)pH值<4的維持時間明顯短于對照組[16]。因此，VPZ在治療的GERD方面有較好的作用，且效果可能優(yōu)于傳統(tǒng)PPIs。此外，有學者隨訪55例接受VPZ治療的GERD患者，隨訪時間1年，使用IZUMO量表評估藥物對胃腸道癥狀的有效性。結(jié)果顯示，VPZ10 mg治療1個月，可改善GERD患者89%癥狀，且有82%癥狀無需進一步治療即可維持1年。持續(xù)使用1年可使47%GERD癥狀得到持續(xù)緩解。經(jīng)過1年治療，糜爛性食管炎內(nèi)鏡治愈率達到95%[16]。另一項研究顯示，長期(52周)維持10或20 mgVPZ治療能降低GERD復(fù)發(fā)率[17]。因此，長期使用VPZ對控制GERD有效[18]。

為評估VPZ劑量與治療效果，有學者開展了一項為期8周的II期研究[19]。GERD患者分別接受5，10，20，40 mg·d-1VPZ，對照組患者服用蘭索拉唑，30 mg·d-1。結(jié)果顯示，治療效果方面VPZ不遜于蘭索拉唑。進一步分析顯示，患者服用藥物第2周時，使用VPZ 20 mg治療重度食管炎的治愈率高于蘭索拉唑，兩藥治愈率分別為96%和82.6%[19]。由此可見，小劑量VPZ就能達到治療效果，尤其在重度、難治性食管炎中。

2.2VPZ在根除Hp中的作用 目前臨床常用根除Hp方案有標準三聯(lián)方案和含鉍劑四聯(lián)療法[20]。Hp能依據(jù)自身染色情況發(fā)生變異，并對不同抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，如克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星，這也是致使Hp初次根除失敗的最主要原因[20]。有專家嘗試增加PPIs劑量并更換抗菌藥物種類來提高Hp根除率。與此同時，P-CAB開發(fā)利用吸引了許多學者的關(guān)注，尤其在提高Hp根除率方面。曾有Ⅲ期臨床試驗顯示，在641例患者中，與蘭索拉唑30 mg比較，VPZ 20 mg治療Hp根除率更高[21]。一線治療失敗后，VPZ用于二線治療也能取得較好效果，有效率達到98%。此外，1 688例大樣本Hp患者接受三聯(lián)治療，結(jié)果顯示含VPZ三聯(lián)療法的根除率明顯高于含第2代PPIs的三聯(lián)療法。因此，研究者認為VPZ很可能成為未來根除Hp的首選藥物[22]。

進一步研究顯示，在年輕人群或者中年人群，使用VPZ三聯(lián)療法治療效果優(yōu)于基于PPI三聯(lián)療法，這可能由于老年人胃黏膜發(fā)生嚴重萎縮，胃酸分泌減少，VPZ對年輕人的抑酸作用強于老年人[23]。由此可見，VPZ的治療效果與年齡存在密切關(guān)系。此外，研究顯示，從服藥開始，甚至晚上，VPZ均具有較強的抑制酸作用，Hp清除率較高，為證明這一理論，日本正進行這項臨床研究[12]。

2.3VPZ在治療PUD中的作用 PUD主要發(fā)生在胃和十二指腸慢性潰瘍，是消化科常見疾病，除了Hp感染，長期使用阿司匹林等NSAID也會引起胃腸道不良反應(yīng)，嚴重者引起胃潰瘍[24-25]。目前臨床主要使用奧美拉唑等抗?jié)兯幬镞M行治療，但是這些藥物可能引起低鎂血癥、皮膚損傷和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等不良反應(yīng)[26]。一項隨機、對照試驗證實，治療胃潰瘍8周，VPZ與蘭索拉唑相比具有非劣效性[27]。通常有胃潰瘍出血病史同時服用≥2種NSAIDs藥物、高劑量NSAID藥物或者同時服用抗凝藥等，會增加NSAID相關(guān)潰瘍發(fā)生[12]。有報道顯示，621例有PUD病史且需要長期服用小劑量阿司匹林治療的患者，其中217例每天接受蘭索拉唑15 mg，202例接受VPZ10 mg，202例接受VPZ20 mg。24周后結(jié)果顯示，PUD復(fù)發(fā)率分別為2.8%，0.5%和1.5%[28]。這可能因為NSAID相關(guān)上消化道損傷是pH依賴性的，胃內(nèi)pH值越高，損傷發(fā)生率越低，而VPZ從初始使用時就產(chǎn)生強烈抑制酸作用。此外，合用VPZ和NASIDs期間，未觀察到其發(fā)生相互作用；與阿司匹林聯(lián)用，VPZ具有良好的耐受性[29]。

此外，有Meta分析涉及14篇文章、1 328例患者，評估VPZ在治療內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)術(shù)后潰瘍方面的療效。結(jié)果顯示，VPZ組具有更好的潰瘍收縮率，并且愈合效果更好[30]。因此，VPZ可能將是處理ESD術(shù)后潰瘍較好的選擇[30-31]。

3 VPZ安全性

研究顯示，短期使用VPZ抑酸不會產(chǎn)生不良反應(yīng)，長期使用可能發(fā)生高胃泌素血癥、肺炎、小腸細菌過度生長和艱難梭菌感染等不良反應(yīng)[32]。研究VPZ治療ARDs效果時，也評估其安全性。在接受Hp根除治療的患者中，只有腹瀉、惡心、消化不良、糞便軟或皮疹等輕微不良反應(yīng)，無嚴重肝毒性等報道，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[33-37]。在一線用藥根除Hp的臨床實驗中，服用VPZ或蘭索拉唑不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20.4%和24.6%[26]。在治療糜爛性食管炎(erosive esophagitis，EO)的臨床Ⅲ期試驗中，服用時間8周，VPZ組和蘭索拉唑組不良事件(treatment emergent adverse event，TEAE)發(fā)生率分別為38.1%和36.6%。兩藥療效均較好，安全結(jié)果相似[38]。為驗證VPZ劑量與長期使用安全性，日本學者正在進行一項評估10或20 mg VPZ對治愈的糜爛性食管炎患者的5年維持治療的安全性的研究。

此外，肝腎等功能不全患者在服用該藥時需要謹慎。有研究顯示，服用該藥物的肝腎功能不全患者，AUC0-inf及Cmax水平是對照組患者的1～3倍[35]。

4 結(jié)束語

綜上所述，VPZ作為新型鉀離子競爭性抑酸藥，在治療ARDs中與傳統(tǒng)PPIs相比，具有非劣效或優(yōu)效性，尤其在夜間。與前期P-CABs相比，VPZ肝毒性低，且與H+-K+-ATPase解離緩慢，作用持久，這為ARDs患者提供了一種新的治療選擇。

但是，目前人們對其認識尚不全面。該藥物上市時間較短，在臨床上還未得到推廣與應(yīng)用。VPZ最先在日本上市使用，現(xiàn)有的臨床文獻報道集中在日本及英國人群，筆者未見國內(nèi)相關(guān)研究；VPZ療效與安全性是否與地區(qū)、種族等有關(guān)還需要大量研究。除此之外，大量研究僅僅將其與PPIs進行比較證明其非劣效性，該藥是否能替代PPIs成為新一代治療ARDs的藥物，這些都需要研究人員和醫(yī)護人員進行長期研究與關(guān)注。