噬血細胞綜合征患兒異基因造血干細胞移植術后高血壓的藥物治療及血壓升高原因分析*

李文靜，張永，許靜

(南京醫科大學附屬兒童醫院藥學部，南京 210008)

噬血細胞綜合征全稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一類由原發或繼發性免疫異常導致的過度炎癥反應綜合征[1]。臨床以持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴細胞組織發現噬血現象為主要特征。

HLH治療分兩個方面，一方面是誘導緩解治療，以控制過度炎癥狀態為主，達到控制HLH活化進展的目的；另一方面是病因治療，以糾正潛在的免疫缺陷和控制原發病為主，達到防止HLH復發的目的[2]。當患者出現持續自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)功能障礙，或者證實為家族性/遺傳性疾病，或者診斷為復發性/難治性HLH，或者患者出現中樞神經系統受累時，藥物治療達到臨床緩解后及時行異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)，可以延緩疾病進展，有效降低患者死亡率[3]。因此，allo-HSCT已經成為治療HLH有效手段之一。

高血壓是allo-HSCT術后常見并發癥。allo-HSCT術后早期高血壓發生率高，主要以收縮壓升高為主，且多為隱匿性高血壓。兒童allo-HSCT術后高血壓發生率38%[4]，遠期高血壓發生率12%[5]。高血壓不僅增加術后患兒心腦血管疾病的風險，而且對患兒成年后高血壓患病率有影響[6]。因此，識別allo-HSCT術后高血壓并給予有效藥物治療，可以降低心腦血管疾病風險。筆者報道1例HLH患兒行allo-HSCT術后出現高血壓，對高血壓的原因進行分析，探討血壓升高影響因素和藥物治療方案，以期為臨床allo-HSCT術后高血壓防治提供參考。

1 病例簡介

患兒，女，4歲6個月。2017年6月因間斷發熱6 d，血常規檢查：血細胞減少(包括血紅蛋白、血小板以及中性粒細胞)，三酰甘油3.3 mmol·L-1，纖維蛋白原1.41 g·L-1，血清鐵蛋白645.1 μg·L-1；腹部CT平掃顯示副脾，肝脾增大；骨髓細胞形態學顯示：骨髓細胞增生活躍，粒細胞系統增生減低，紅細胞系統增生減低，巨核細胞每片42個(正常參考范圍為每片7～34個)，易見組織細胞及吞噬組織細胞，提示噬血細胞綜合征，顆粒淋巴細胞明顯增高；骨髓免疫分型：淋巴細胞比例正常，CD4/CD8比例倒置，其他抗原表達未見明顯異常；有核紅細胞+細胞碎片占7.8%，中性粒細胞+單核細胞占52.9%，未見明顯異常細胞。診斷為“噬血細胞綜合征”。患兒于2017年8月6日、8月9日、8月13日、8月16日、8月23日分別靜脈滴注依托泊苷0.088 g；2017年11月10日起行脂質體多柔比星聯合依托泊苷和大劑量甲潑尼龍(liposomal doxorubicin together with etoposide and high dose methylprednisolone，DEP)方案化學治療(化療)；2017年11月30日復查骨髓細胞形態學，結果顯示：易見組織細胞及吞噬組織細胞，可見異常細胞(占12.0%)；2017年12月2日、12月6日、12月10日、12月19日分別靜脈滴注依托泊苷0.062 g，12月25日給予盧可替尼2.5 mg口服，bid，治療2周；2018年2月11日為進一步治療入院，2月12日起靜脈滴注阿糖胞苷0.765 g，q12h；白消安注射液20.9 mg靜脈滴注，q6h；環磷酰胺1140 mg靜脈滴注，qd；兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白56 mg靜脈滴注；預處理化療，預處理期間給予卡泊芬凈25 mg靜脈滴注，qd；亞胺培南西司他丁鈉0.65 g靜脈滴注，q8h，口服氟康唑50 mg，bid；口服復方磺胺甲唑0.24 g，bid；更昔洛韋82 mg靜脈滴注，q12 h；前列地爾6 μg靜脈滴注，q12h，以預防肝靜脈閉塞(hepatic veno-occlusive disease，VOD)。嗎替麥考酚酯250 mg口服，q12h；環孢素50 mg靜脈滴注，qd，預防移植物抗宿主反應(graft-versus-host disease，GVHD)；2018年2月23日回輸其父親外周血造血干細胞行異基因造血干細胞移植，回輸過程順利，繼續給予抗感染、預防機會致病菌感染及預防VOD、GVHD治療。

患兒治療過程中血壓持續增高，持續監測發現，自2018年2月12日預處理化療開始，患兒收縮壓109～141 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓在正常范圍內，2018年2月15日血壓恢復正常；2018年2月23日行allo-HSCT過程中，血壓最高130/93 mmHg，給予硝苯地平片5 mg舌下含服；2018年2月24—26日患兒再次出現收縮壓升高，給予硝苯地平片5 mg舌下含服后血壓恢復正常；2018年2月27日血壓129/94 mmHg，給予硝苯地平片5 mg舌下含服后血壓122/84 mmHg，考慮到單用硝苯地平片降壓效果不佳，臨床藥師建議聯合使用卡托普利片5.4 mg，q8h，口服；2018年3月4日、3月6日、3月9日患兒血壓再次升高，分別加大卡托普利片劑量至8.3 mg，10 mg和16 mg，均為q8h給藥。硝苯地平片劑量維持不變，血壓維持在112/70 mmHg；2018年3月29日患兒血壓再次升高，最高達到139/72 mmHg，停用硝苯地平片，給予苯磺酸氨氯地平片3.3 mg，口服，qd，卡托普利片維持不變，患兒血壓被有效控制；后續治療中分別于2018年4月4日、4月6日減小卡托普利片劑量至12.5 mg和10 mg，q8h，減量過程中患兒血壓未見明顯波動；2018年4月12日再次調整降壓藥物，給予苯磺酸氨氯地平片3.3 mg，qd，血壓控制在正常范圍內。

經臨床藥學與臨床科室多學科會診，考慮患兒血壓升高是多方面因素共同影響的結果，降壓治療過程中根據血壓變化情況隨時調整用藥劑量，并嚴密監護相關不良反應。

2 討論

2.1兒童高血壓的評價標準 《中國高血壓防治指南》對兒童血壓的測量及診斷評估[7]，兒童高血壓診斷標準為：2～5歲，血壓>115/75 mmHg；>5～10歲，血壓>125/80 mmHg；>10～14歲，血壓>135/85 mmHg，即診斷為高血壓。該患兒4歲6個月，血壓值>115/75 mmHg時可診斷為高血壓。

2.2高血壓藥物治療分析 兒童高血壓藥物治療原則是從小劑量、單一用藥開始，兼顧個體化，視療效和血壓水平變化調整治療方案，必要時聯合用藥[8]。其中，血管緊張肽轉化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)是最常用的兒童降壓藥之一。原國家食品藥品監督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)批準可用于兒童的ACEI僅卡托普利；另外還可以選擇使用二氫吡啶類鈣通道阻斷藥(calcium channel blockers，CCB)，CFDA批準的CCB兒童用藥為苯磺酸氨氯地平。兒童用藥目前主要參考藥品說明書，有兒童用藥說明的可以采用，沒有的不推薦使用。

該患兒最初表現為收縮壓升高，舒張壓未見明顯升高，因此選擇硝苯地平單一治療。硝苯地平屬于CCB，具有直接擴張動脈作用。CFDA未推薦硝苯地平用于兒童高血壓的治療；英國國家處方集推薦可舌下含服硝苯地平治療兒童高血壓，參考其建議的劑量制定給藥方案：該患兒4歲9個月，體質量17 kg，給予硝苯地平5 mg口服，q12 h；同時關注應用硝苯地平后可能產生的不良反應，該患兒用藥過程中未產生外周水腫、面部潮紅、心率加快、貧血以及變態反應等不良反應。

硝苯地平治療一段時間后，患兒收縮壓未見明顯降低，舒張壓有升高趨勢，臨床藥師與醫師考慮單一治療方案可能無效，需要采取聯合用藥方案。在權衡各種降壓藥作用以及患兒實際情況后，選擇卡托普利與硝苯地平聯用方案。卡托普利屬于ACEI，既可以擴張動脈，又可以擴張靜脈，兩藥合用具有協同降壓作用。參考英國注冊藥品信息[9]、英國國家處方集以及相關文獻報道[10]，臨床藥師建議調整卡托普利用量為5.4，8.3，10和16 mg，q8 h，口服；硝苯地平常見踝部水腫可被卡托普利減輕或抵消，此外，卡托普利也可部分阻斷硝苯地平所致反射性交感神經張力增加和心率加快等不良反應，該患兒在聯合用藥期間未發生相關不良反應。

聯合用藥一段時間后，患兒血壓再次升高，可能是長期使用硝苯地平后機體敏感性降低，因此將硝苯地平片換為苯磺酸氨氯地平片。參考英國國家處方集推薦劑量，建議該患兒口服劑量3.3 mg，每日1次，卡托普利片維持不變，患兒血壓得到有效控制，未發生相關藥物不良反應。血壓維持在正常水平一段時間后，于2018年4月4日和4月6日分別減小卡托普利片劑量至12.5 mg和10 mg，q8 h，減量過程中患兒血壓未出現明顯波動；2018年4月12日停用卡托普利，僅給予苯磺酸氨氯地平片3.3 mg，qd，即可將血壓控制在正常范圍之內。

該患兒由最初的單用硝苯地平，經歷了硝苯地平聯合卡托普利、苯磺酸氨氯地平聯合卡托普利，到最后單獨使用苯磺酸氨氯地平，治療過程中不斷調整降壓藥物劑量，血壓被有效控制，且未發生相關藥物不良反應，治療過程中臨床藥師全程參與，發揮了積極作用。

2.3血壓升高原因分析及防治 患兒自2018年2月12日預處理化療開始即出現血壓升高，考慮為繼發性高血壓，患兒腎功能正常，排除了腎性高血壓可能。治療期間臨床藥師參與調整降壓藥物品種和劑量，直至2018年4月12日血壓控制在正常范圍之內，患兒血壓升高可能是多方面因素共同作用的結果。

2.3.1化療損傷 該患兒診斷為HLH后多次給予依托泊苷化療，且在allo-HSCT術前給予預處理化療，大劑量化療藥物會影響正常細胞分裂與代謝，引起血管內皮細胞損傷，促使內皮細胞釋放內皮素，導致血管痙攣，從而引起血壓升高[11]。因此在化療過程中，應注意給藥速度，化療過程中應定期檢查周圍血常規及肝腎功能。

2.3.2干細胞輸注時的應激反應 allo-HSCT術是將正常供者的造血干細胞回輸至患者體內，重建患者正常造血和免疫功能的一種治療手段。該患兒于2018年2月23日回輸其父外周血造血干細胞，輸注過程中血壓升高至130/93 mmHg，原因可能是造血干細胞中富集復蘇的有核細胞，單位時間輸入患兒體內的有核細胞數是高血壓發生的危險因素[12-13]。輸注過程中引起血壓升高，予以硝苯地平片5 mg舌下含服，血壓下降至正常水平。有文獻報道，輸注造血干細胞過程中引起的血壓升高一般不會引起移植后長時間血壓升高[14-15]，但該患兒術后出現血壓持續升高，可能存在其他原因。

2.3.3術后并發癥 GVHD是allo-HSCT術后常見的主要并發癥之一。有研究發現，allo-HSCT術后出現GVHD患兒會并發生不同程度高血壓，且中遠期患高血壓風險與GVHD嚴重程度成正比[16]，但并不是患兒移植早期高血壓發生的主要因素[17]；除此之外，allo-HSCT術后，患兒體內某些免疫細胞因子構成或成分發生改變，引起內分泌異常，血壓調節失衡，從而導致出現高血壓。

2.3.4藥物不良反應 藥物不良反應也是造成血壓升高的重要因素之一。該患兒預處理期間和術后長期服用環孢素預防GVHD，高血壓為環孢素常見不良反應，且有研究表明[18]，allo-HSCT術后采用環孢素治療的患者高血壓發生率明顯高于其他免疫抑制藥。因此，在環孢素使用過程中，應隨時監控血壓變化，定期監測環孢素血藥濃度，如出現患者不能耐受的不良反應，可以根據血藥濃度值調整劑量或者更換其他免疫抑制藥。

綜上所述，引起該患兒血壓升高的影響因素很多，原因也較復雜，移植早期出現血壓升高主要原因可能是干細胞輸注時應激反應所致，而術后血壓持續升高可能與化療損傷、術后并發癥以及藥物不良反應等多方面因素有關。

本文HLH患兒allo-HSCT后出現高血壓，臨床藥師通過對治療高血壓過程中藥物選擇及用藥劑量進行干預調整，患兒血壓被有效控制。臨床藥師結合相關治療分析患兒出現高血壓的原因，協助醫師解決藥學相關問題，改善患兒預后，發揮了積極作用。