33 398例次腎移植術后高血壓患者降血壓藥物利用分析*

李丹，秦舟，吳斌，徐珽

[1.四川大學華西醫院臨床藥學部(藥劑科)，成都 610041；2.四川大學華西臨床醫學院，成都 610041]

心血管事件(cardiovascular events，CVE)是器官移植后常見并發癥，也是導致移植受者死亡的主要原因[1]。高血壓是器官移植術后常見的CVE并發癥，尤其是腎移植術后患者，發病率高達70%～90%[2]，遠高于普通人群(男性28.9%、女性26.9%)[3]。研究顯示，移植后收縮壓每升高20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，CVE發生率增加32%，患者死亡率增加13%[4]；術后1年內動脈壓每升高10 mmHg，移植腎失功風險增加30%[5]；高血壓已威脅到移植器官功能和患者存活。

目前，已有較多針對器官移植術后高血壓降壓治療的隨機對照試驗(RCT)報道，也不乏基于原始研究展開的二次研究，治療藥物主要涉及鈣通道阻斷藥(calcium channel blockers，CCB)和血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)和血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)[6-7]；筆者較少見β受體阻斷藥(beta-receptor blockers，βB)、α受體阻斷藥(alpha-receptor blockers，αB)和利尿藥(diuretics，DU)研究。2019年版《中國實體器官移植術后高血壓診療規范》指出，應結合患者病情、發病因素，綜合考慮降壓藥物有效性、耐受性、代謝和相互作用等制定個體化降血壓方案，推薦首選CCB類藥物[8]。

因此，本研究擬基于《醫院處方分析合作項目》的多中心數據，對腎移植術后高血壓患者的降血壓藥物真實使用情況進行分析，展現目前我國腎移植術后高血壓患者的藥物治療現狀，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 數據來源于《醫院處方分析合作項目》[9]，數據主要字段包括：地區、時間、處方編號、藥品通用名、藥品規格、給藥途徑、取藥數量、用法、一次用量、金額、性別、年齡和診斷等，因項目數據已對患者信息進行模糊處理，無需經倫理委員會審查。本研究以北京、上海、廣州、杭州和成都5個地區共40家三級醫院(不含軍隊醫院)為研究對象，采用隨機抽樣方法，每個季度隨機抽取上述地區醫院10個工作日的處方，抽樣時間為2015年第1季度—2018年第4季度。數據提取分2步：①疾病診斷限定：腎移植、移植腎、換腎、腎聯合移植、腎腹部移植、腎移植、腎RT術后、KT術后、腎臟移植；②藥品通用名限定：指南[3，8]提及所有降壓藥品種，復方制劑除外。

1.2數據處理 ①剔除腎移植供者數據。②藥品分析時，將藥品歸類為CCB、ARB、ACEI、βB、αB、DU和其他7類；處方日劑量(prescribed daily dose，PDD)=規格×用法×一次用量；基于2018版WHO ATC&DDD索引系統[10]和藥品說明書確定限定日劑量(defined daily dose，DDD)；以PDD/DDD值評價藥物日用量水平。③患者信息分析時，基于唯一識別碼(處方編號)去除重復值，得到患者唯一就診例次數據。④采用Microsoft Excel 2016版軟件進行數據整理和統計圖表繪制，計數資料以絕對數和構成比表示，計量資料以中位數(median，M)和四分位間距(interquartile range，IQR)表示。

2 結果

2.1患者基本信息 經過第1步“疾病診斷”限定，提取得到數據319 859條，剔除供者后剩余藥品記錄317 204條(去重后得就診患者79 266例次)；經第2步“藥品通用名”限定，得到含降血壓藥品記錄54 370條(去重后得就診患者33 398例次，占所有腎移植就診患者的42.13%)。

33 398例次使用降血壓藥物的腎移植患者基本信息見表1。其中，成都地區患者最多(42.20%)，北京最少(不含軍隊醫院)。男女比例為2.56：1。中位年齡43歲，成都地區抽得患者中位數年齡最低(39歲)，北京地區中位數年齡最高(56歲)，41～64歲年齡段患者占比最高(50.93%)。患者主要來自于門診(81.94%)。2015～2018年，就診患者人數逐年上升。75.71%腎移植患者在使用降血壓藥物時沒有記錄高血壓診斷。

2.2降血壓藥物構成 33 398例次患者涉及用藥記錄54 370條，7大類，39個品種(表2)。

CCB類處方量最大(41.69%)，其中二氫吡啶類CCB(dihydropyridine calcium channel blockers，dCCB)占31.15%，以硝苯地平、氨氯地平和非洛地平為主；非二氫吡啶類CCB(non-dihydropyridine calcium channel blockers，ndCCB)占10.54%，以地爾硫為主；4種藥物的中位處方金額分別為173.60，144.48，136.80和149.45元，中位PDD/DDD值均為2。

ARB類處方量位居第二(24.86%)，以纈沙坦、氯沙坦和厄貝沙坦為主，3種藥物的中位處方金額分別為274.40，229.60和161.00元，中位PDD/DDD值均為2。

βB類處方量位居第三(21.16%)，以美托洛爾、比索洛爾和阿羅洛爾為主，3種藥物的中位處方金額分別為24.60，102.90和204.60元，中位PDD/DDD值分別為0.32，1.00和1.00。

余下4類共占12.30%，DU類、ACEI類、αB類和其他類分別以呋塞米、貝那普利、特拉唑嗪、可樂寧處方數量最多。

2.3各地區降血壓藥物使用情況 處方量前10位降血壓藥物地區比較情況見圖1。

表1 各地區腎移植術后高血壓就診患者基本信息

表2 腎移植術后高血壓患者降血壓藥物利用信息

續表2 腎移植術后高血壓患者降血壓藥物利用信息

2.3.1各地區藥物處方數量占比比較 纈沙坦(40.13%及15.46%)、硝苯地平(33.27%及29.43%)及美托洛爾(15.49%及37.23%)是成都、廣州地區處方量前3的降壓藥物；杭州地區為美托洛爾(22.02%)、氨氯地平(14.49%)、非洛地平(8.16%)；上海地區為氯沙坦(30.19%)、氨氯地平(27.11%)、美托洛爾(13.64%)。

2.3.2各地區藥物處方金額比較 纈沙坦(274.40及154.35元)、氯沙坦(243.60及225.40元)、氨氯地平(239.12及149.40元)是成都、廣州地區處方金額前3的降壓藥物，杭州、上海地區為氯沙坦(190.12及241.08元)、纈沙坦(136.92及180.95元)、厄貝沙坦(114.24及151.20元)。

2.3.3各地區藥物PDD/DDD值比較 成都、廣州、杭州、上海四地區氯沙坦PDD/DDD中位值均>1。此外，上海及成都地區非洛地平PDD/DDD值>1，成都地區硝苯地平、纈沙坦、氨氯地平、厄貝沙坦>1。

2.4各地區降血壓藥物聯用比較 33 398例次患者處方中，單降壓藥處方占總處方量的56.37%，2種及以上降壓藥物聯用占43.63%。其中，2種及以上藥物聯用處方構成比成都>廣州>北京>杭州>上海(表3)。

圖1 各地區腎移植術后高血壓處方量前10位降血壓藥種類比較

表3 各地區腎移植術后高血壓聯合用藥情況

成都、廣州、杭州、上海4個地區處方量前20的用藥方案比較見圖2。成都地區最常用的單藥降壓方案是dCCB(17.30%)，廣州地區為βB(15.32%)，杭州地區為ndCCB(36.79%)，其次為dCCB(7.93%)，上海地區為ARB(29.91%)。成都、上海地區最常見的雙聯用藥形式為ARB+dCCB(14.68%及11.48%)，廣州地區為dCCB+βB(10.04%)，杭州地區為dCCB+ndCCB(5.48%)，其次為dCCB+ndCCB+βB(4.23%)。

3 討論

研究基于藥物利用分析方法，對2015—2018年我國5個城市33 398例腎移植術后高血壓患者進行分析，結果顯示以41～64歲年齡段、門診患者居多。

3.1降壓藥用藥診斷分析 75.71%腎移植患者在使用降血壓藥物時沒有記錄高血壓診斷。目前腎移植術后患者降壓治療中該問題常見，尤其是門診患者開藥。腎移植患者術后并發癥常較多，門診開藥時常未完善所有診斷，可能造成診斷與用藥不符。

3.2降壓藥品種分析 常用降血壓藥物包括CCB、DU、βB、ACEI、ARB、αB，均可用于腎移植受者。且降壓藥大部分經肝臟代謝，在腎移植術后高血壓患者中無需調整劑量[8]。

dCCB為臨床最常用降壓藥，也是《2017美國成人高血壓預防、檢測、評估和管理指南》中建議腎移植術后高血壓患者首選的降壓藥[11]。

ARB類藥物用藥頻度也較大，其處方量位列第二，且處方金額較高。RAS抑制劑對移植術后蛋白尿或心功能不全患者有益，但其可造成腎小球濾過率降低、肌酐升高[12]，干擾術后初期移植患者腎功能的判斷，故不建議術后初期使用。

3.3藥物劑量分析 PDD/DDD值可整體評估藥物處方劑量。在臨床常用的10種降壓藥中，各地區氯沙坦PDD/DDD值均>1。另外成都地區硝苯地平、纈沙坦、氨氯地平、非洛地平、厄貝沙坦及上海地區非洛地平PDD/DDD值>1。但各品種平均劑量均在《2017美國成人高血壓預防、檢測、評估和管理指南》[11]《高血壓合理用藥指南》[15]推薦劑量范圍內，使用劑量基本合理。

3.4降血壓藥物聯用的合理性 由于腎移植患者術后高血壓的致病機制較多，且患者常聯合使用以CNI為基礎的多種藥物，單藥降壓效果通常欠佳。常需聯合用藥，通過多種機制達到降壓效果，可減少所需的單藥劑量，并平衡部分藥物的不良反應[8]。本次分析的33 398例腎移植術后高血壓患者中，最常用的聯合用藥方案是dCCB+ ARB(9.47%)及dCCB+ βB(7.25%)，均為《中國高血壓防治指南》推薦優化聯合治療方案[3]。但也存在非常規推薦的聯合用藥方案，如ACEI+ARB(0.59%)。兩類藥物均作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統，多項臨床試驗指出，ACEI及ARB類藥物聯用在控制血壓方面較單藥使用獲益沒有增加，且增加患者急性腎損傷和高鉀血癥的風險[16-18]，不推薦聯合使用[11]。

圖2 各地區腎移植術后高血壓處方用藥方案比較

本研究也存在以下不足：①由于此次處方抽取未涉及軍隊醫院，北京地區數據量較少，不足以反映北京地區用藥情況；②限于處方分析項目數據，無法從提取數據中將術前高血壓與術后高血壓分離；③由于各地抗高血壓藥復方制劑品種不盡相同，本次處方數據處理未納入抗高血壓藥復方制劑；④未對特殊人群(如兒童、老年人、合并肝功能不全患者等)的用藥合理性進行單獨分析。

綜上，基于對我國5個城市33 398例腎移植術后高血壓患者降血壓藥物的數據分析，各地區降血壓藥物使用基本合理，但在疾病診斷記錄及藥物劑量方面仍需進一步加強管理，需在相關臨床應用療效證據的支持下嚴格控制，避免因劑量過大導致不良反應增多等問題。