鹽酸帕羅西汀固體分散體口崩片處方優(yōu)化*

王文寶，楊俊濤，郭留成，任京力，段少峰

(1.漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，漯河 462000；2.河南大學(xué)藥學(xué)院，開封 475000)

鹽酸帕羅西汀是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥物，國內(nèi)已有普通片劑上市?？刹捎名}酸帕羅西汀與聚合物材料混合制備口崩片，但該研究方法尚不成熟。研究發(fā)現(xiàn)，在胃腸道中聚合物的濃度一直在臨界膠束濃度(critical micelle concentration，CMC)值之上，藥物在胃腸道中并沒有完全釋放，限制了其生物利用度的提高，而且聚合物膠束體內(nèi)清除機制、在血液循環(huán)中的解離過程、解離動力學(xué)及其影響因素尚不清楚，導(dǎo)致經(jīng)常出現(xiàn)聚合物膠束在體外實驗中較好，用于體內(nèi)或臨床試驗時效果卻很差，目前國內(nèi)還沒有相關(guān)的膠束制劑上市?？谇槐澜馄?orally disintegrating tablets，ODT)指不需水即在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的片劑，常用于吞咽困難或不配合服藥的患者[1]，尤其適用于臨床上不配合服藥的精神病患者。近年來，用藥依從性評價已成為口服制劑研究的重點和難點。模糊綜合評價法[2]是以模糊數(shù)學(xué)為基礎(chǔ)的綜合評價方法，是一種解決多因素、多指標(biāo)，評估問題的數(shù)學(xué)模型，該方法較好地解決了評價過程中主觀指標(biāo)如口感、沙礫感、氣味、舒適性等易受人為因素影響，導(dǎo)致結(jié)果主觀性強、重復(fù)性差的問題。模糊綜合評價法常用于食品感官評價，用于藥物制劑主、客觀指標(biāo)的評價筆者尚未見報道。為進一步優(yōu)化鹽酸帕羅西汀口崩片處方工藝，解決口感、硬度、崩解等關(guān)鍵制劑質(zhì)量問題，提高患者用藥依從性，筆者在本實驗采用模糊綜合評價法聯(lián)合正交實驗對鹽酸帕羅西汀口崩片處方工藝進行研究，探討評價結(jié)果準確度和可行性。

1 儀器與試藥

1.1儀器 ZP198-17旋轉(zhuǎn)壓片機(上海天峰制藥設(shè)備有限公司)，HDJ-50三維運動混合機(濰坊市北方制藥設(shè)備制造有限公司)，XZS800旋振篩(濰坊市北方制藥設(shè)備制造有限公司)，DZF真空干燥箱(上?；|實驗儀器設(shè)備有限公司)，F(xiàn)A2104B分析天平(上海越平科學(xué)儀器有限公司，感量：0.1 mg)，YD-35智能片劑硬度儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)，F(xiàn)T-2000脆碎度測定儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)，ZB-1E智能崩解儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

1.2試藥 鹽酸帕羅西汀(含量≥98%，批號：20170115)、聚維酮K30(polyvinylpyrrolidone-K30，PVPK30，批號：20170120，含量≥99.7%)、低取代羥丙纖維素(low substituted hydroxypropyl cellulose，L-HPC，批號：20171015，含量≥99.7%)、羧甲基淀粉鈉(sodium starch glycolate，CMS-Na，批號：20170310，含量≥99.7%)、交聯(lián)聚維酮(polyvinyl pyrrolidone cross-liked，PVPP，批號20170105，含量≥99.7%)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cross-linked carboxymethylcellulose sodium，CCNa，批號：20161213，含量≥99.7%)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose，MCC，批號：20161130，含量≥99.7%)、甘露醇(批號：20170423，含量≥99.7%)、乳糖(批號：20171102，含量≥99.7%)、阿斯巴甜(批號：20170225，含量≥99.7%)、檸檬酸(批號：20170316，含量≥99.7%)、硬脂酸鎂(批號：20160818，含量≥99.7%)、滑石粉(批號：20160317，含量≥99.7%)、微粉硅膠(批號：20160403，含量≥99.7%)均購自國藥集團化學(xué)試劑有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1固體分散體的制備 按處方量稱取鹽酸帕羅西汀與載體PVPK30(1：2)，甲醇溶解，超聲震蕩5 min，回收甲醇，制得產(chǎn)物60 ℃下干燥12 h，取出置干燥器中平衡48 h，粉粹，過篩孔內(nèi)徑(180±7.6)μm(80目)篩，即得。

2.2口崩片的制備 將填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑粉碎，分別過篩孔內(nèi)徑(150±6.6)μm(100目)篩，按處方量稱取鹽酸帕羅西汀固體分散體40 mg，采用等量遞加法與上述輔料混勻，潤滑劑補足片質(zhì)量，粉末直接壓片制成片質(zhì)量為300 mg片劑，每片含鹽酸帕羅西汀20 mg。

2.3口崩片的評價[3-5]

2.3.1口感 選擇經(jīng)過培訓(xùn)的10名健康志愿評價人員，男女各半，試驗由獨立倫理委員會批準同意實施，試驗前志愿者簽署知情同意書。要求評選人員味覺靈敏，2 h前除水外未進食，評價前用0.9%氯化鈉溶液漱口。按處方取藥物與輔料混合粉末置于口腔，含藥期間可正?；顒?，待粉末完全潤濕后吐出，0.9%氯化鈉溶液漱口，直至口腔內(nèi)無酸、苦異味。按口感測評表對樣品打分，優(yōu)：酸甜、無苦味；較優(yōu)：酸甜味較淡、微苦；適中：微苦、微酸；較差：苦味明顯，酸味強；差：酸味強，極苦。

2.3.2質(zhì)感 取鹽酸帕羅西汀口崩片，按“2.3.1”項方法測試。取片劑置于口腔內(nèi)，含藥期間可正?；顒?，待片劑完全崩解后吐出，0.9%氯化鈉溶液漱口直至口腔內(nèi)無酸、苦異味和沙礫感。按質(zhì)感測評表對樣品進行打分，沙礫感從弱到強依次評定為優(yōu)、較優(yōu)、適中、較差、差。

2.3.3崩解時間 在2015年版《中華人民共和國藥典》四部口崩片崩解時限檢查法基礎(chǔ)上，采用自制裝置法：將100 mL量筒垂直放入(37.0±1)℃水浴恒溫振蕩器，向量筒加入純化水10 mL，將量筒三分之一置于水浴下，將26目不銹鋼篩籃放入量筒，待量筒內(nèi)外水溫平衡，啟動振蕩器(45 r·min-1)。取1片置于不銹鋼篩籃中，從藥片接觸水面計時到片劑完全崩解即為崩解時間。如有少量輕質(zhì)上漂或黏附于不銹鋼管內(nèi)壁或篩網(wǎng)，但無硬心者，可視為完全崩解。

2.4輔料單因素考察[6-9]

2.4.1崩解劑考察 L-HPC、PVPP、CCNa、CMS-Na、MCC均為口崩片常用崩解劑，MCC吸水性好但溶脹性較差，常與L-HPC、PVPP溶脹性能較強的崩解劑聯(lián)合使用。在查閱文獻及預(yù)實驗基礎(chǔ)上，通過單用和混用后單獨壓片方式對崩解劑種類進行篩選，以L-HPC、PVPP、CCNa、CMS-Na，以及MCC：L-HPC(9：1)、MCC：PVPP(8：2)為預(yù)選崩解劑，混合粉末休止角和崩解時間測定結(jié)果見表1。結(jié)果PVPP休止角最小，崩解最快，因此選擇PVPP作為崩解劑。

表1 崩解劑考察

選擇崩解劑PVPP用量分別為8%，10%，12%，14%，16%，鹽酸帕羅西汀固體分散體40 mg，其他組分固定，硬度3～4 kg，按“2.1”項方法制備，測定崩解時間，結(jié)果PVPP用量為12%時崩解時間最短。

2.4.2填充劑考察 口崩片填充劑一般選擇水溶性好的輔料。甘露醇水溶性好且遇水溶解時吸收熱量而有清涼感，常選擇作為口崩片填充劑，但其流動性較差，常與流動性好的輔料混合使用。MCC和乳糖均具有良好的流動性和可壓性，常用于粉末直接壓片。選擇用量均為40%乳糖、甘露醇、MCC、甘露醇：乳糖(1：1)、甘露醇：MCC(1：1)為預(yù)選填充劑，鹽酸帕羅西汀固體分散體40 mg，其他組分固定，硬度3～4 kg，按“2.1”項方法制備，測定混合粉末休止角和崩解時間結(jié)果見表2。結(jié)果甘露醇：MCC(1：1)作為填充劑時休止角最小，崩解時限最短，因此選擇甘露醇：MCC(1：1)為填充劑。

表2 填充劑考察結(jié)果

選擇甘露醇：MCC(1：1)用量分別為40%，50%，60%，70%，80%，鹽酸帕羅西汀固體分散體40 mg，其他組分固定，硬度3～4 kg，按“2.1”項方法制備，結(jié)果填充劑用量為70%時崩解時間最短。

2.4.3潤滑劑考察 流動性可以影響片劑成型，在滿足粉末流動性的前提下，應(yīng)盡量減少潤滑劑用量。選擇用量均為0.7%的硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠作為預(yù)選潤滑劑，鹽酸帕羅西汀固體分散體40 mg，PVPP為13%，甘露醇：MCC(1：1)為70%，其他組分相同，硬度3～4 kg，按“2.1”項方法制備，測定休止角和崩解時間?；旌戏勰┬葜菇呛捅澜鈺r間測定結(jié)果見表3。結(jié)果0.7%硬脂酸鎂為潤滑劑時休止角最小，崩解時間最短。

表3 潤滑劑考察結(jié)果

2.4.4矯味劑選擇 阿斯巴甜因甜味高而熱量低，常作為口崩片的甜味劑，用量1%時甜味適中。檸檬酸為常用酸味劑，可通過刺激口腔分泌唾液，使口崩片具有良好的口感，2%時酸味適中。故選擇1%阿斯巴甜、2%檸檬酸作為矯味劑。

2.4.5片劑硬度選擇 口崩片硬度對崩解時限有較大影響，硬度越大崩解時間越長。為保證口崩片最短時間完全崩解，同時考慮包裝和運輸過程中片劑的完整性，需測試不同硬度下口崩片的崩解時限和脆碎度。當(dāng)片劑硬度為3～4 kg時，崩解時間在1 min以內(nèi)且脆碎度較低。因此片劑硬度以3～4 kg為宜。

2.5處方的優(yōu)化[10]

2.5.1正交實驗設(shè)計 根據(jù)單因素實驗結(jié)果，選取PVPP用量(A)、MCC用量(B)、甘露醇用量(C)3個因素，每個因素選擇3個水平進行L9(34)正交設(shè)計實驗，以口感(酸甜度)、質(zhì)感(沙礫感度)和崩解時間為考察指標(biāo)，進行模糊綜合評分。因素水平表見表4。

表4 L9(34)因素水平

2.5.2權(quán)重的確定 強制決定法是目前確定權(quán)重的常用方法。選擇經(jīng)過培訓(xùn)的評價人員10名，評價時各自記分，不互相溝通。評價人員對口感、質(zhì)感、崩解時間評價指標(biāo)間的重要程度進行兩兩比較，每輪比較中“強制”決定較重要的得1分，相對不重要的得0分，但不可同時得1分或者0分，最后由公式權(quán)重=各評價指標(biāo)所得分值/總分值進行確定，結(jié)果口感、質(zhì)感、崩解時間的權(quán)重分別為0.250，0.233，0.517。

2.5.3評價結(jié)果統(tǒng)計 以口感、質(zhì)感和崩解時間為因素集，評價集為優(yōu)(5分)，較優(yōu)(4分)，適中(3分)，較差(2分)，差(1分)；口感和質(zhì)感按照調(diào)查表中評價標(biāo)準；崩解時間的評價標(biāo)準如下：優(yōu)(≤10 s)，較優(yōu)(>10～20 s)，適中(>20～30 s)，較差(>30～40 s)，差(>40 s)。分別收集、匯總并記錄評價結(jié)果測定崩解時間所得固定數(shù)值對應(yīng)的評定分數(shù)也記錄在表中。評價結(jié)果見表5。

2.5.4評價數(shù)據(jù)的處理 根據(jù)模糊綜合評價法建立原則：①因素集U={口感(u1)，質(zhì)感(u2)，崩解時間(u3)}；②評價集V={優(yōu)(5分)，較優(yōu)(4分)，適中(3分)，較差(2分)，差(1分)}；③S為U到V的模糊映射；④權(quán)重向量A={口感(a1)，質(zhì)感(a2)，崩解時間(a3)}；⑤R為綜合評價結(jié)果集，計算公式為R=A×S。首先根據(jù)口感(u1)、質(zhì)感(u2)評價結(jié)果建立模糊關(guān)系矩陣得出R值分別與評價集中各對應(yīng)分值相乘，然后將崩解時間(u3)評價結(jié)果得出的R與評價集中對應(yīng)分值的相乘，最后將兩者的結(jié)果相加，即得總評分值YF?，F(xiàn)以樣品1建立的模糊關(guān)系矩陣S1為例進行數(shù)據(jù)處理，其余同法。

將上述計算結(jié)果分別與評價集中各對應(yīng)分值相乘，然后將崩解時間(u3)評價結(jié)果得出的R與評價集中對應(yīng)的分值相乘，最后將兩者的結(jié)果相加，即得總評分值YF，即YF1=0.039×5+0.194×4+0×3+0.208×2+0.042×1+0.517×3=2.980。其余2～9組同理，最后即得全部9組樣品的模糊綜合評價總評分值，見表5。

表5 鹽酸帕羅西汀口崩片評價結(jié)果匯總

2.5.5方差分析及結(jié)果優(yōu)化 方差分析結(jié)果見表6。因素A、C對口感、質(zhì)感和崩解時間的影響顯著，且C>A>B，結(jié)合直觀分析結(jié)果選取A3、C3水平。因素B對口感、質(zhì)感和崩解時間均無影響顯著，因素B水平可以任選?？紤]MCC因溶解性在口腔中存在沙礫感，選取B3水平。最終確定鹽酸帕羅西汀口崩片的最佳工藝為A3B3C3，即PVPP13%、MCC32%、甘露醇38%。

表6 綜合評分分析結(jié)果

2.6最佳工藝條件驗證 按上述最優(yōu)處方工藝平行制備3批(每批1 000片)鹽酸帕羅西汀口崩片進行驗證，結(jié)果所制得的口崩片口感、質(zhì)感均較好，崩解時間分別為26，26，25 s，RSD=2.27%?？傇u分值YFRSD=0.03%。符合《中華人民共和國藥典》2015年版對口崩片的質(zhì)量要求，由此可見，該工藝條件穩(wěn)定，重復(fù)性好。結(jié)果見表7。

2.7含量測定

2.7.1色譜條件 參照2015年版《中華人民共和國藥典》及文獻建立含量測定方法。色譜柱：Agilent Zorbax Extend-C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相：取醋酸銨3.96 g，加水720 mL使溶解，加乙腈280 mL、三乙胺10 mL，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至5.5；檢測波長為295 nm；流速為1.0 mL·min-1；柱溫25 ℃；進樣量20 μL。

2.7.2方法學(xué)考察 專屬性實驗表明樣品中的輔料成分對測定無干擾；線性關(guān)系考察以進樣質(zhì)量濃度的對數(shù)(X)與峰面積的對數(shù)(Y)作線性回歸，得回歸方程為Y=1.370 2X+5.809 9(r=0.999 6)，鹽酸帕羅西汀濃度線性范圍為0.03～0.45 mg·mL-1；精密度實驗中峰面積RSD=1.36%(n=6)，表明儀器精密度良好；穩(wěn)定性實驗中峰面積RSD=1.20%(n=6)，表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定；重復(fù)性實驗中取樣6份測定，結(jié)果含量RSD=1.15%(n=6)，表明該方法重復(fù)性好；加樣回收率實驗中測得平均加樣回收率99.79%(RSD=0.94%，n=6)。

表7 工藝驗證結(jié)果

2.8溶出度測定 取本品，照《中華人民共和國藥典》2015年版溶出度與釋放度測定法(通則0931第二法)，以鹽酸溶液(9→1 000)1 000 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，依法操作，經(jīng)45 min，取溶液20 mL，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取鹽酸帕羅西汀對照品約23 mg，精密稱定，置100 mL量瓶，加甲醇5 mL使鹽酸帕羅西汀溶解，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻；精密量取5 mL，置50 mL量瓶，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法(通則0401)，在波長293 nm處分別測定吸光度，計算每片溶出量。結(jié)果鹽酸帕羅西汀口崩片在45 min時已溶出91.3%。

3 討論

口崩片質(zhì)量要求嚴格，需要解決崩解、口感、硬度等問題才能保證產(chǎn)品的質(zhì)量。崩解問題：口崩片對崩解時間要求嚴格，2015年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定60 s內(nèi)完全崩解，故需要對崩解劑進行篩選。文獻研究報道，崩解時間與口崩片吸水滯后時間之間呈正相關(guān)，崩解劑吸水滯后時間越短，崩解越快。本研究中選定PVPP作為崩解劑，可能是其具有纖維結(jié)構(gòu)和交聯(lián)度的原因，產(chǎn)生了高度吸水性和強烈毛細管作用的特點，吸水后促使PVPP網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)迅速膨脹，最終使片劑迅速崩解。MCC則由于其不溶性，快速崩解成塊狀后片芯很難崩解成均勻無顆粒。而羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉及與MCC的混合物吸收較慢，吸收滯后時間較長，導(dǎo)致吸水后更容易形成凝膠，延長了崩解時間。

口感是制備口崩片的另一關(guān)鍵問題。因口崩片在口腔內(nèi)即完全崩解并釋放藥物，故苦澀感、刺激性強的藥物則不宜制成口崩片。另不溶性輔料在處方中比例太高亦會產(chǎn)生一定的口感問題，尤其對于較大苦味的藥物僅添加矯味劑不會明顯改善口感。MCC既作為填充劑又作為輔助崩解劑。由于本身為不溶性輔料，用量越大，沙礫感越明顯，口感越差。實驗發(fā)現(xiàn)當(dāng)物料中微晶纖維素加入量為32%時，可同時滿足壓片、崩解和口感的要求。

口崩片崩解速度受自身硬度影響很大，隨著片劑硬度增加，顆粒間以及顆粒內(nèi)部空隙被壓縮，整體孔隙率降低，吸水速率減慢，崩解時間延長。在生產(chǎn)時特別要求妥善處理好壓片機的壓力與片子硬度和崩解時間關(guān)系，既要保證較短崩解時間，又要有足夠硬度以便于包裝、運輸過程中保持片劑的完整性。