秦楊，王松海，夏瑞

陜西省中醫醫院1感染性疾病科，2腫瘤科，3針灸科，西安 710003

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在所有肺癌中較為少見，局限期SCLC因生長范圍小，與其他類型肺癌相比有更好的治療效果，但病情進展較快，多數患者確診時已發展為廣泛期，因擴散范圍大而無法進行根治性放療。臨床上常使用系統放療、藥物化療及生物免疫治療等綜合手段治療SCLC，以期延長患者的生命，但化療類藥物無法根治SCLC，還會對正常細胞產生損害，引發各種并發癥。安羅替尼是治療肺癌的一種新型靶向藥，可抑制惡性腫瘤中異常表達的血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），從而誘導腫瘤細胞凋亡。有研究表明，安羅替尼治療肺癌雖然有不錯的療效，但因其不良反應較多而存在一定的安全風險。近年來，中醫藥在腫瘤的防治中具有明顯的作用，扶正抗癌方作為一種中藥制劑，可改善腫瘤患者的臨床癥狀，在增效的同時降低化療、靶向藥產生的不良反應，在臨床上應用廣泛。本研究旨在探討扶正抗癌方聯合安羅替尼治療中晚期SCLC患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2020年5月陜西省中醫醫院收治的中晚期SCLC患者。納入標準：①符合《小細胞肺癌綜合治療：實踐指南》中SCLC診斷標準，且經病理學、影像學檢查確診；②生存期≥6個月；③TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標準：①對本次使用的藥物過敏；②無法配合治療；③伴有慢性病需要其他藥物治療，可能會影響研究結果；④伴嚴重的心、肝、腎功能障礙。根據納入與排除標準，本研究共納入65例SCLC患者，根據治療方式的不同分為西藥組（

n

=32）與聯合組（

n

=33），西藥組在常規治療的基礎上使用安羅替尼治療，聯合組在西藥組的基礎上聯合扶正抗癌方治療。聯合組中，男18例，女15例；年齡 33～67歲，平均（56.19±6.58）歲；TNM分期：Ⅲb期20例，Ⅳ期13例。西藥組中，男18例，女 14例；年齡 29～68歲，平均（56.37±6.86）歲；TNM分期：Ⅲb期18例，Ⅳ期14例。兩組患者性別、年齡、TNM分期比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均行SCLC常規治療，主要包括利尿、止吐、化療等。①西藥組患者口服安羅替尼10 mg/d，每日1次，服用藥物2周后停藥1周，以3周為1個周期。所有患者每日檢查血壓變化，每2周檢查各種常規指標，每2個月進行1次影像學檢查，評估病灶變化。如果成像顯示疾病進展或出現重度不良反應則停止給藥，對癥處理至不良反應程度降為輕度或中度后繼續服用藥物8 mg/d。②聯合組患者在西藥組的基礎上服用扶正抗癌方，藥方如下：黃芪30 g、山海螺20 g、石上柏15 g、白術15 g、生薏仁15 g、石見穿15 g、桑寄生15 g、黨參10 g、女貞子10 g、陳皮10 g、半夏10 g、重樓10 g、炙甘草3 g。將以上藥物放入1000 ml水中浸泡1 h，然后煎煮30 min，取出一煎藥液后加入1000 ml水，煎煮20 min，將兩份藥液混合后取300 ml藥液，每次飲用150 ml，每日兩次。

1.3 觀察指標及評價標準

①治療4個周期后，根據實體瘤療效評價標準評估兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤消失且至少保持4周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤體積減小30%以上且至少保持4周；疾病穩定（stable disease，SD）：腫瘤體積稍有減小但沒有達到PR或體積稍有增加但沒有達到疾病進展（progressive disease，PD）；PD：可見腫瘤體積增大20%以上。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②治療前及治療4個周期后，抽取患者空腹時的靜脈血，使用酶聯免疫吸附測定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清中的腫瘤相關因子水平，包括基質金屬蛋白酶 2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及多效生長因子（recombinant pleiotrophin，PTN）水平，試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司。③治療前及治療4個周期后，使用ELISA檢測血清中的炎癥因子水平，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6），試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。④治療前及治療4個周期后，使用Attune NxT流式細胞儀（賽默飛世爾科技）檢測免疫功能指標，包括CD3、CD4、CD8及CD4/CD8。⑤治療后，記錄兩組患者的不良反應發生情況，主要包括高血壓、惡心嘔吐、中性粒細胞減少、手足綜合征等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

聯合組患者的治療總有效率為63.64%（21/33），與西藥組的46.87%（15/32）比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 腫瘤相關因子水平的比較

治療前，兩組患者MMP2、VEGF及PTN水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者MMP2、VEGF及PTN水平均明顯降低，且聯合組均明顯低于西藥組，差異均有統計學意義（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤相關因子水平的比較

2.3 炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者TNF-α、TGF-β1及IL-6水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者TNF-α、TGF-β1及IL-6水平均明顯降低，且聯合組均明顯低于西藥組（

P

＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者炎癥因子水平的比較

2.4 免疫功能的比較

治療前，兩組患者 CD3、CD4、CD8及 CD4/CD8比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，聯合組患者CD3、CD4及CD4/CD8水平均高于西藥組（

P

＜0.05），CD8水平低于西藥組（

P

＜0.05）。（表 4）

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.5 不良反應發生情況的比較

治療后，聯合組患者的不良反應總發生率為24.24%（8/33），明顯低于西藥組的56.25%（18/32），差異有統計學意義（

P

＜0.01）。（表5）

表5 兩組患者不良反應的發生情況[n（%）]

3 討論

SCLC屬于肺癌中較為特殊的一類，其惡性程度較高，中晚期患者無法進行手術，主要通過化療或放療結合的系統治療方式延長其生存期，但易復發的特點導致患者預后較差。有研究發現，腫瘤細胞的增殖、分化與遷移主要與蛋白酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）信號通路密切相關，而安羅替尼主要通過抑制TK所介導的腫瘤血管生成信號通路來抑制新生血管的生成，從而誘導腫瘤細胞死亡，但其也會引起高血壓、出血、尿蛋白、甲狀腺功能異常等不良反應。

本研究結果顯示，聯合組與西藥組的治療總有效率比較差異無統計學意義（

P

＞0.05），這與龐宏濤等研究結果并不一致，可能與本研究納入的病例較少有關。本研究結果顯示，聯合組的不良反應總發生率明顯低于西藥組，這主要與中藥制劑的使用有關。肺癌屬于中醫“肺積”“痰飲”等范疇，主要是因內氣不足，臟腑陰陽失衡，加之外感邪毒引起，導致肺失肅降而氣滯，進而血瘀不暢，毒瘀結合，長期形成腫塊，正虛邪實作為肺癌的主要病機，針對正虛則使用扶正，針對邪實則使用抗癌。扶正抗癌方是抗癌治療中重要的藥方，黃芪為君藥，主要補氣生陽、托毒排膿；山海螺養陰潤肺、祛痰排膿；白術與生薏仁補肺化濕、健脾利水；重樓、石見穿與石上柏可清肺止咳、散結消腫，有效減小腫瘤體積；桑寄生與女貞子滋補肝腎、滋陰益壽，桑寄生中所含萹蓄苷可通過調節血清中激素水平來起到良好的降壓作用；黨參補氣清肺、健脾生津；陳皮與半夏燥濕化痰、降逆止嘔，減少患者惡心等不適癥狀；炙甘草益氣復脈，還調和諸藥的藥性，共同行使消腫抗癌的功效。本研究結果顯示，治療后，聯合組患者CD3、CD4及CD4/CD8水平均高于西藥組（

P

＜0.05），CD8水平低于西藥組（

P

＜0.05），提示使用扶正抗癌方可提高SCLC患者的免疫功能，降低其炎癥反應，這與滕昊岐和游昕研究結果一致。SCLC患者因藥物化療導致骨髓抑制，使其免疫功能遭到破壞，從而使輔助T細胞和殺傷T細胞功能下降，導致機體無法有效抵抗腫瘤的侵蝕。研究顯示，黃芪與黨參中富含的多糖可促進免疫活性，其通過增強巨噬細胞的吞噬功能，從而刺激T淋巴細胞快速轉化，形成抗體，增強免疫力。女貞子的水醇提取物可增強TK的活性而促使T淋巴細胞增殖，調節因抑制性T細胞活性導致的殺傷細胞功能減弱，從而增強細胞免疫功能，同時其豐富的多糖可通過調節細胞內環磷酸腺苷水平途徑來調節體內平衡，從而逐漸恢復機體正常的免疫功能。重樓皂苷可通過抑制核因子κB水平，阻止其與多種細胞因子結合而過度表達TNF-α、TGF-β1及IL-6等炎癥因子，從而降低患者的炎癥反應。

本研究結果顯示，聯合組患者的MMP2、VEGF及PTN水平均明顯低于西藥組，提示扶正抗癌方可有效抑制腫瘤新生血管生成。VEGF可改變內皮細胞的活化形式，參與細胞外基質基底膜的降解，促進腫瘤血管的生成；MMP2水平上升可促進VEGF的活性，從而促進新生血管的生成；而PTN可通過刺激骨細胞的分化來促進VEGF的表達，從而縮短腫瘤的進展期。張藝和陳丹發現，黃芪總皂苷對血管生成具有雙向調節作用，低濃度的黃芪總皂苷可促進內皮細胞分泌VEGF，而高濃度的黃芪總皂苷可抑制內皮細胞分泌和增殖，從而抑制腫瘤新生血管的生成。而石見穿的醇提物具有抗腫瘤細胞新生血管生成作用，且隨著濃度的升高而抑制能力加強。綜上所述，扶正抗癌方聯合安羅替尼治療SCLC，可提高患者的免疫功能，降低其炎癥反應及不良反應發生率，還可改善腫瘤相關因子水平，具有較好的臨床應用價值。