新型降脂藥物干擾小RNA Inclisiran最新研究進展

許海南 龍明智

(南京醫科大學第二附屬醫院心血管內科，江蘇 南京210011)

低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高是動脈粥樣硬化形成的主要危險因素之一，LDL-C水平每降低1.0 mmol/L[1]，心血管事件的發生風險可降低22%[2]。目前他汀類藥物是降脂治療的基石，但仍有部分給予強化他汀類藥物治療的患者血脂水平難以達標[3]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是近年來發現的非他汀類降脂藥物作用的新靶點。目前以PCSK9為靶點的藥物研發主要集中在：阻止PCSK9與低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體結合，抑制PCSK9的表達，干擾PCSK9的分泌等幾方面[1]。阻止PCSK9與LDL受體結合的藥物單克隆抗體目前已在國內上市，可使血清LDL-C水平明顯下降，但每2～4周的皮下注射給藥使患者的依從性受到影響[4]。不同于單克隆抗體直接抑制血清中PCSK9與LDL受體的結合[5]，干擾小RNA(small interfering RNA，siRNA)是通過特異性地阻止肝細胞內PCSK9的信使RNA(mRNA)轉錄來抑制肝細胞中PCSK9的合成[6]。

1 siRNA的作用機制

siRNA是由20～30個核苷酸組成的RNA分子[7]。目前已被證明為真核生物基因組表達及功能的重要調控者。活躍于多種真核細胞生物的體細胞及生殖細胞中的siRNA可對內源性基因起到調控作用，以保護基因組免受侵入性核酸的影響。在大多數哺乳動物細胞的抗病毒過程中，長雙鏈RNA(dsRNA)誘導干擾素的應答作用，這種干擾素應答可促使蛋白質合成全面停止。然而，dsRNA不能被用于誘導特定的基因沉默，相反siRNA卻可以躲避哺乳動物干擾素反應的監視作用，誘導產生強力而精準的基因沉默。表現在siRNA可通過影響mRNA轉錄后降解來干擾特定基因的完全核苷酸序列的表達，而不是阻止mRNA的翻譯[6]。……