心力衰竭生物標志物的研究進展

魏天天 王學超 吳海波 杜榮品，

(1.華北理工大學研究生院，河北 唐山 063200； 2.華北理工大學附屬河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊050000)

心力衰竭(心衰)是由多種危險因素或病因引起的初始心肌損傷，導致心臟結(jié)構或功能的改變，最終伴有心室充盈障礙和/或射血分數(shù)受損為主的一系列臨床綜合征[1]。目前心衰的定義局限于臨床癥狀明顯的階段，在出現(xiàn)明顯臨床癥狀前，患者可出現(xiàn)無癥狀的心臟結(jié)構或功能異常。心衰的診斷和分級目前主要依靠血漿生物標志物和心臟超聲，其中血漿生物標志物的潛在價值更大，更復雜。心衰不僅是由心臟負荷過重或損傷引起的，而且是由作用于心肌細胞、心臟間質(zhì)或二者的遺傳、神經(jīng)激素、炎癥和生化變化之間復雜的相互作用引起[2]。現(xiàn)根據(jù)心衰生物標志物的研究進展，對生物標志物做一綜述。生物標志物類型有心肌細胞牽張標志物、心肌細胞纖維化/重塑標志物、心肌細胞損傷標志物、炎癥因子標志物、氧化應激標志物和微小RNA(microRNA，miRNA)標志物。

1 心肌細胞牽張標志物

肌細胞伸展的生物標志物中利尿鈉肽家族是研究最深入和最廣泛的應用于心衰的生物標志物，特別是腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，是參考最多的生物標志物；除此之外心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)和N末端心房鈉尿肽前體(N-terminal pro-atrial natriuretic peptide，NT-proANP)也常用于心衰的預測，如表1所示[3-8]。

表1 心肌細胞牽張生物標志物

2 心肌細胞纖維化/重塑標志物

據(jù)報道，心室重塑和纖維化的生物標志物，如血清可溶性基質(zhì)裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)和半乳凝素-3(galectin-3，Gal-3)，已被美國FDA批準用于心肌纖維化和心臟重構；基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和組織金屬蛋白酶抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP)來控制細胞外基質(zhì)的組成；此外，膠原代謝相關生物標志物 Ⅰ 型前膠原羧基末端前肽(carboxy-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PⅠCP)與Ⅲ型前膠原氨基末端前肽(amino-terminal propeptide of type Ⅲ procollagen，PⅢNP)在心臟病的診斷和預后中有重要作用，見表2[9-23]。

表2 心肌細胞纖維化/重塑標志物

3 心肌細胞損傷標志物

有報告稱心衰患者心肌細胞壞死/損傷的發(fā)生率較高，通常心肌細胞膜的中斷導致幾種細胞和結(jié)構蛋白的釋放，如心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP)和心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)等，見表3[24-28]。

表3 心肌細胞損傷標志物

4 炎癥因子標志物

眾所周知，炎癥在心衰的病理生理、病程進展及臨床預后中有重要作用，炎癥因子標志物水平與心衰患者疾病的發(fā)展和嚴重程度相關。炎癥因子標志物主要有C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素(interleukin，IL)和生長分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)，見表4[29-37]。

表4 炎癥因子標志物

5 氧化應激標志物

由于活性氧產(chǎn)生和抗氧化防御機制之間的不平衡，氧化應激增加，被認為是心衰進展和發(fā)展的共同特征之一。氧化應激標志物主要包括髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)。MPO是血紅素過氧化物酶超家族的一員，主要在中性粒細胞和單核細胞中表達。ox-LDL是炎癥分子的有效誘導劑，可在動脈中產(chǎn)生炎癥，見表5[38-39]。

表5 氧化應激標志物

6 miRNA標志物

非編碼RNA包括長非編碼RNA、環(huán)狀RNA和miRNA，通過各種機制參與心血管疾病的病理發(fā)展。miRNA的高穩(wěn)定性使其在加工過程中不易變異，因此，它們的檢測比其他分子標記更可靠。miRNA參與心臟組織重塑、肥大和缺氧的調(diào)節(jié)，并以特定階段的方式作用于參與這些過程的不同靶點，特別是在疾病發(fā)作和疾病進展期間。此外，miRNA還參與心肌細胞死亡、缺血后新生血管形成的調(diào)節(jié)和心肌細胞增殖的控制，這些都是心肌梗死的重要過程，見表6[40-43]。

表6 miRNA標志物

7 結(jié)論

目前對于心衰生物標志物的研究越來越深入，它與心衰的發(fā)生和發(fā)展相關聯(lián)，隨著對這些生物標志物的研究，在以后的臨床工作中可更好地評估心衰早期的風險，指導臨床治療。另一方面，部分生物標志物的自身檢測可能存在局限性，需進一步研究；或多種生物標志物聯(lián)合使用，以評估心衰患者的診療及預后。