腹腔鏡手術聯合術中放射治療局部進展期直腸癌的回顧性研究

陳獻則，程 兮，趙勝光，張 弢，施毅卿，劉 坤，王常剛，蔣奕玫，季曉頻，趙 任

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 a.外科，b.放療科，上海 200025）

結腸直腸癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一，發病率在男性惡性腫瘤中居第3位，在女性惡性腫瘤中居第2位，死亡率在男性和女性中分別居第4位和第3位[1]。手術始終是結腸直腸癌的首選治療手段，然而局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）病人單純接受手術治療后的5年總生存率低于75%，腫瘤局部復發是影響病人生存和生活質量的主要原因之一。為改善LARC病人的生存預后，多種綜合治療手段，如輔助放化療、靶向治療、介入治療等被廣泛應用于多學科診療模式中。其中使用Mobetron移動式直線加速器進行術中高能電子束放射治療是國內新近開展的輔助治療手段之一。通過對手術切除后的可疑腫瘤殘余區域進行一次精確的大劑量直接照射，達到改善LARC術后無局部復發率的目的。

本研究回顧性分析本院接受腹腔鏡手術聯合術中放射治療（intraoperative radiotherapy，IORT）治療的LARC病人，并通過配對標準設立對照組，分析比較腹腔鏡手術聯合IORT治療LARC的術中及術后并發癥、無局部復發率和總生存率。

資料和方法

一、臨床資料

研究組納入2012年1月至2016年1月筆者研究團隊完成的腹腔鏡手術聯合IORT治療的LARC病人22例。在同期開展的腹腔鏡手術治療563例LARC病人中，按以下配對標準選擇對照組44例：①腫瘤TNM分期；②年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）；③手術方式。配對標準中要求腫瘤TNM分期、性別和手術方式完全一致。入組病人標準：①年齡在18～75歲；②術前內鏡病理活檢結果為腺癌；③中、高位直腸癌，腫瘤下緣距肛門＞5 cm，不涉及保肛；④術前影像學檢查評估臨床分期為T3-4N0-2M0。不包括如下：①活動性出血、腫瘤穿孔或完全性結腸梗阻需急診手術；②不可切除的肝、肺等遠處轉移灶；③重要臟器功能嚴重損害；④術前放療或化療等治療。

研究組男10例，女12例，中位年齡54（29～71）歲。21例行腹腔鏡直腸前切除術（L-Dixon）+IORT，其中2例合并末端回腸造瘺；另 1例行腹腔鏡Hartmann術+IORT。對照組男20例，女24例，中位年齡 53（30～72）歲。42例行 L-Dixon術，其中4例合并末端回腸造瘺；2例行腹腔鏡Hartmann術。兩組均未行新輔助放、化療，研究組并簽署IORT知情同意書。兩組根據術后病理TNM分期，按照指南推薦行輔助化療，其中研究組14例、對照組28例接受輔助化療。研究組術后不再行體外放射治療，對照組術后接受 45.0～50.4 Gy的盆腔體外輔助放療。本研究經我院倫理委員會批準。

二、手術操作

本研究手術均由筆者團隊完成。病人均接受膜解剖指導下以神經為導向的腹腔鏡標準全直腸系膜切除術，注意保留上腹下叢、下腹下叢、骶叢、盆內臟神經，將直腸系膜完整切除[2]。手術全程遵循腫瘤根治和無瘤操作原則：充分切除原發灶及累及的周圍組織器官；保證足夠的切緣并徹底清掃區域淋巴結。取出標本后行IORT。完成后，重新建立氣腹。Hartmann術病人于左下腹行乙狀結腸造口。Dixon術使用管狀吻合器行直腸乙狀結腸端端吻合，骶前留置引流管，根據吻合口的血供和張力決定追加末端回腸造瘺。

三、IORT

使用Mobetron移動式直線加速器行術中高能電子束放射治療。經下腹部縱向切口取出腫瘤標本后，研究組根據可疑腫瘤殘余區域由放療科物理師選擇合適的限光筒，并計算實施IORT的劑量。安置限光筒時，借助腹腔鏡10倍放大的清晰圖像來精確定位照射范圍。通過支架將限光桶固定在手術床。然后移動加速器，調整儀器傾斜角度，使儀器激光軸與限光筒中心軸重合。最后，放療科醫師將電子線能量設置為6MeV，采用10～20 Gy的劑量行2 min的 IORT（見圖 1）。

圖1 定位完成后行IORT

四、記錄和隨訪

記錄住院期間病人的臨床基本資料，包括性別、年齡、BMI、腫瘤距肛緣距離、美國麻醉醫師協會（ASA）分級等；術中情況，包括手術時間、術中出血量、IORT照射的區域和劑量等；術后病理TNM分期和術后恢復情況（排氣時間、進食流質時間、住院時間等）。出院后所有病人按照指南推薦定期隨訪。

五、統計學分析

采用 SPSS?（IBM?SPSS?Statistics Version22.0）統計軟件進行分析。連續變量以平均值±標準差表示。對來自正態分布總體樣本的均數檢驗，采用兩獨立樣本t檢驗。非正態分布的樣本，以中位數表示，并采用非參數檢驗，具體為Mann-Whitney U檢驗。率的比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況及術后病理TNM分期

兩組病人性別、年齡、BMI、腫塊與肛緣距離及術后病理TNM分期見表1。

表1 一般情況及術后病理TNM分期[n（%）]

二、術中情況

兩組術中出血量、淋巴結清掃數、下切緣長度差異無統計學意義。研究組手術時間明顯長于對照組（P=0.024）（見表2）。

表2 術中情況

三、術后恢復情況

兩組術后排氣、進食流質時間及術后住院時間差異均無統計學意義（見表3）。

表3 術后恢復情況

四、術后30 d內并發癥

如表4所示，研究組和對照組術后分別有2例（9.09%）和 4 例（9.09%）吻合口漏，1 例（4.55%）和3 例（6.82%）尿潴留，2 例（9.09%）和 3 例（6.82%）腹瀉，2 例（9.09%）和 3 例（6.82%）例盆腔疼痛，1 例（4.55%）和 1 例（2.27%）小腸梗阻。此外，研究組另有1例（4.55%）術后小腸嵌頓疝（小腸粘連至盆腔底形成嵌頓性內疝），對照組無。研究組和對照組術后30 d內近期并發癥的總發生率分別為36.36%和31.82%，差異無統計學意義（P＜0.05）。

表4 術后并發癥情況[n（%）]

研究組2例發生吻合口漏的病人經抗感染、骶前三腔沖洗引流和皮硝外敷等保守治療成功。對照組4例吻合口漏的病人中有2例行二次手術（腹腔膿腫引流加末端回腸造瘺），余2例保守治療成功。研究組有1例因小腸嵌頓疝伴絞窄性腸梗阻而行二次手術，兩組二次手術發生率均為4.55%。其余近期并發癥均保守治療成功。

五、無局部復發率和總生存率

研究組和對照組分別有2例（9.09%）和3例（6.82%）在術后 1 年內局部復發，4 例（18.18%）和11例（25.00%）在術后3年內局部復發。研究組和對照組1年總生存率分別為100%和97.73%，3年總生存率分別為90.91%和84.09%。兩組1、3年無局部復發率和1、3年總生存率差異均無統計學意義（見表5）。

表5 1、3年無局部復發率和1、3年總生存率[n（%）]

討 論

IORT作為一種特殊的放療方式，在術中直接對原發腫瘤瘤床、殘余腫瘤區域和淋巴引流區域等進行一次近距離的大劑量照射，但會延長手術時間[3]。IORT的應用歷史已超過百年，最早應用于婦科腫瘤的治療。1969年在日本京都首次應用于直腸癌治療中。然而早期因手術室、儀器操作和消毒技術等限制，手術區域并發癥的發生率明顯高于單純手術，高達40%的病人出現感染、腹盆腔膿腫、疼痛等[4]，導致IORT未能在臨床廣泛使用。隨著1996年投入商業化生產的Mobetron移動式直線加速器的問世，相關并發癥發生明顯減少，保障IORT的安全進行。作為放療并發癥密切相關的因素，低于12.5 Gy放療劑量發生的并發癥顯著降低[5]。本研究通過觀察手術切除后瘤床和標本切緣的冷凍病理活檢結果，對腫瘤殘余情況有了直觀的認識。然后由放療科醫師根據照射靶區計算所需IORT的劑量，進行10～20 Gy照射，保證IORT的安全實施。

IORT的另一些并發癥與體外照射治療類似，主要不良反應包括近期的腹瀉、骨髓抑制和遠期的消化道反應。早期報道中，IORT后手術并發癥發生率普遍較高（約35%），主要并發癥是吻合口漏（11%）和切口愈合不良（4%～10%）[6]。其他并發癥包括排尿障礙（2%～16%）、胃腸道功能紊亂（14%）以及周圍神經炎（8%～19%）[4]。高劑量照射后的組織缺氧是出現此類并發癥的主要原因。近年來，隨著放療技術日益精進，相關并發癥發生率逐步降低。泌尿系統并發癥，包括膀胱功能失調、尿路感染和輸尿管狹窄，是較常見的近期并發癥，但大多數經保守治療后均可緩解[7]。Klink等[8]研究顯示，入組52例接受IORT的直腸癌病人，僅8%排尿障礙，11%吻合口漏，二次手術率為4%，與單純手術組相比，差異均無統計學意義。本研究中，研究組接受IORT后吻合口漏發生率為9.09%，二次手術率為4.55%，其他近期并發癥發生率與對照組比較，差異均無統計學意義，并在保守對癥治療后均可緩解。結果與既往研究類似。由此可見，隨著各項設施的改進和放療技術的不斷精進，IORT導致的手術區域相關并發癥已得到控制。

為降低LARC病人的局部復發率，改善整體預后，近年來術前新輔助放療起重要作用。研究發現，與單純手術組相比，術前新輔助放療組的總死亡率、腫瘤相關死亡率和局部復發率均顯著降低[9]。然而新輔助放療同樣存在以下缺陷：①放療療程長，部分病人不能耐受放療帶來的直腸刺激癥狀和盆腔疼痛感而無法完成全程放療；②放療過程中腫瘤有破潰出血甚至梗阻、穿孔的風險，需急診手術介入：③放療后照射區域內組織炎癥水腫，大大增加手術難度和術中出血的風險，并對直腸吻合口的愈合帶來很大的影響；④無法保證所有病人均能從新輔助放療中獲益，達到腫瘤退縮降期或病理完全緩解的預期目標，甚至有部分病人在治療過程中出現疾病進展，從而延誤手術時機。IORT的相關研究逐漸增多，但由于儀器設備和手術室改造費用昂貴，且LARC治療仍處于探索階段，因此缺乏大樣本的隨機對照研究。

既往研究表明，IORT在降低直腸癌術后局部復發率和提高生存率上較單純手術有顯著優勢。Kusters等[10]分析歐洲605例接受綜合治療的LARC病人，發現IORT組手術后的5年無局部復發率為88%，治療效果與接受術前新輔助放療的病人相比差異無統計學意義。Dubois等[11]的多中心研究納入73例接受IORT和69例接受新輔助放療的LARC病人，發現IORT組與新輔助放療組比較，總生存時間和無病生存時間的差異無統計學意義。Potemin等[12]對92例接受IORT與80例接受新輔助放療的LARC病人的研究發現，兩組局部無病生存時間和總生存時間的差異均無統計學意義。由此可見，LARC病人合理應用IORT或許可獲得與新輔助放療相似的無局部復發率和生存時間，但仍需更大樣本的研究支持。除LARC病人，IORT在其他消化系統惡性腫瘤中的應用也在逐步開展中[13]。在食管癌手術中追加IORT，與單純手術組相比，術后10年內的局部復發率明顯降低，且使術側肺完全塌陷，可顯著減少放射性肺炎的發生率[14]。相比單純手術治療，在局部進展期胃癌病人手術中追加IORT，同樣可提高術后無局部復發率和總體生存時間[15]。需注意的是，由于胃周圍存在胰腺、小腸、膽管等組織，進行IORT時需小心遮擋或避開這些組織，以減少放射性胰腺炎、空腸炎、小腸潰瘍穿孔、膽管梗阻等并發癥[16]。在局部晚期胰腺癌病人手術中應用IORT，同樣可提高術后無局部復發率。雖然無法明顯延長生存時間，但可顯著緩解腰背疼痛癥狀，明顯改善生活質量[17]。相信在不久的將來，IORT將不僅應用于乳腺癌或消化系統惡性腫瘤的綜合治療中，在各個系統的惡性腫瘤綜合治療的模式中，均可占據一席之地。

本研究表明，LARC病人接受腹腔鏡手術聯合IORT治療不增加術中及術后并發癥的發生率，是一種安全可行、有效、經濟的手段。由于不延長治療時間，不增加放療相關并發癥，相比體外輔助放療，IORT更易被病人接受。且因與手術同步進行，外科醫師和放療科醫師緊密配合，對于腫瘤可疑殘余區域有更直觀的認識，對放療靶區的制定更精確。同時用紗布遮擋或鉛布覆蓋等保護小腸、神經等正常組織，對術后消化道和神經功能的影響更小。一般18～20 Gy的IORT劑量可達到50 Gy體外放療劑量1.5～2.5倍的生物學效應。且由于放療時間縮短，可避免治療時間過長導致殘余腫瘤的生長[18-19]。本研究和一些既往研究發現，與體外輔助照射治療相比，IORT可使LARC病人獲得相似的無局部復發率和總生存率，IORT在LARC的治療中初見成效[20]。但本研究樣本量小，對于IORT的長期臨床療效，仍需大樣本臨床研究進一步明確。

隨著IORT設施和技術的不斷改良，根據不同腫瘤分期、手術方式可摸索出更精確的IORT劑量和照射范圍，相信安全、合理地開展IORT能為更多LARC病人帶來獲益，改善整體預后。