胃癌腹膜轉移病人腹腔化療港并發癥發生及危險因素分析

楊中印，李 琛，劉文韜，施 敏，吳珺瑋，鄭亞南，朱正倫，華子辰，倪震天，陸 晟，燕 敏，嚴 超，朱正綱

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院a.外科，上海消化外科研究所，上海市胃腫瘤重點實驗室；b.腫瘤內科，上海 200025）

胃癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，其發生率和死亡率在國內居高不下[1-2]。腹膜轉移是胃癌主要的轉移途徑和致死因素。因此，積極有效地防治胃癌腹膜轉移，對進一步改善胃癌病人的預后有著極其重要的臨床意義。

腹腔內灌注化療藥物使腹腔內腫瘤細胞直接暴露于高濃度的化療藥物，同時藥物的全身毒性較小[3]。多項臨床研究顯示，通過腹腔化療港腹腔內序貫性灌注治療胃癌腹膜轉移使病人生存獲益，已被廣泛接受。但埋置腹腔化療港會發生一系列相關的并發癥[4-6]。目前關于腹腔化療港在胃癌治療中的應用及相關并發癥的報道非常少。

自2015年起本院外科開展胃癌腹膜轉移新輔助腹腔內聯合全身化療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy,NIPS）的臨床研究[7]。目前，二期臨床研究順利完成。在此基礎上開展NIPS治療的三期多中心臨床研究。腹腔灌注化療通過腹部皮下放置腹腔化療港，建立給藥途徑。本研究回顧性分析323例皮下放置腹腔化療港的病人，從中篩選261例腹腔灌注化療的胃癌腹膜轉移病人進一步分析。其中，59例出現化療港相關并發癥，包括感染、皮下積液、港體傾斜翻轉、港體局部切口裂開、導管堵塞和皮下轉移。采用1～4級的分級方法定義并發癥的嚴重程度。對化療港埋置的流程進行優化，探索并發癥發生的危險因素，為腹腔化療港并發癥的嚴重程度分級和處理規范的制定提供支持。

材料和方法

一、一般資料

回顧性分析我院2015年4月至2020年10月323例腹部皮下放置腹腔化療港的病人。流程圖展示篩選過程、排除和納入的病例數（見圖1）。納入標準：①病理檢查結果證實為胃腺癌；②腹膜轉移肉眼可見或腹腔鏡探查證實腹膜轉移；③無胃流出道梗阻和腸梗阻；④美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評分≤2分；⑤實驗室檢測結果提示耐受手術和化療，生存期預計≥6個月；⑥腹腔化療港置入和后續化療都在我院進行，隨訪周期≥6個月。排除標準：①病理檢查結果為非胃部腫瘤6例；②腹膜轉移肉眼不可見、單純腹腔脫落細胞陽性23例，為預防性腹腔港放置；③自置港后隨訪時間不足6個月或失訪8例。腹膜轉移程度用腹膜癌指數（peritoneal carcinomatosis index,PCI）表示[8]。本研究經本院倫理委員會批準通過，所有入組病人均簽署知情同意書。

圖1 篩選流程圖

二、腹腔港放置過程及流程優化

病人在全身麻醉下行腹腔鏡探查，對伴腹水者，吸盡腹水并計量。從雙側膈頂往盆腔仔細探查，逐一探查胃原發癌灶、轉移淋巴結等。腹腔化療港（PORT-A-CATH II植入式給藥系統，美國史密斯公司）在腹腔鏡輔助下放置于右下腹或左下腹皮下（見圖2A、B），靠近腹直肌外側緣，切口應避開腹壁下血管、腹腔內黏連和轉移結節（見圖 2C）。

腹腔化療港放置的步驟與前期的報道相似[4]，建立皮下腔隙后（見圖 2D），置入化療管和化療港（見圖2E）,通常導管置于盆腔底部（見圖2J）。在放置步驟優化以前，僅需固定管道進入腱膜的位置（見圖2F）。優化步驟中不但固定管道進入腱膜的位置，而且將腹腔外暴露的整個管道用不可吸收線包埋固定于腱膜（見圖 2G、H）。化療港放置、檢查通暢后縫合皮膚切口（見圖2I）。納入研究的261例中114例在步驟優化前放置，147例采用優化步驟放置。253例在腹腔鏡輔助下放置，僅8例在開腹手術時放置。化療港放置的專業團隊成員擁有開展腹腔港放置和腹腔化療3年以上經驗。

圖2 腹腔化療港放置流程（A～E，J）及優化（G～I）

三、化療方案

化療方案由靜脈、腹腔應用紫杉醇（paclitaxel,PTX）及口服替吉奧組成[9]。第1天和第 8天經化療港腹腔內輸注PTX，20 mg/m2溶于1 000 mL生理鹽水，時間＞1 h，同時50 mg/m2經靜脈輸注PTX。連續14 d按體表面積80 mg/m2口服替吉奧，然后停藥7 d。腹腔化療通過專用穿刺針垂直穿刺入皮下化療港，建立化療通道，完成后拔除穿刺針。每3周重復1次，直至化療方案更改或病人無法耐受。

四、化療港相關并發癥

化療港出現觸痛、紅腫、伴波動感，發熱、白細胞升高、C反應蛋白升高，可診斷為化療港感染。化療港出現旋轉、傾斜或翻轉導致置針困難。港體局部切口裂開定義為裂開＜2 cm,港體未脫出。液體經化療港無法注射入腹腔，診斷為化療港導管堵塞。皮下積液可由腹腔內液體反流或炎性滲液引起。化療港周圍皮下出現質硬結節，穿刺細胞學檢查為惡性，即皮下轉移。

五、并發癥分級

根據化療港并發癥的嚴重程度，參考Clavien-Dindo并發癥分級標準，從低到高分為4級[10]。1級為輕微皮下積液（＜5 mL）或港體傾斜翻轉，不需用藥或外科等干預，化療港可繼續應用。2級為少量皮下積液（5～10 mL）、微小的切口裂開（＜1 cm）、輕度感染或港體傾斜翻轉，用藥等保守措施處理后化療港可繼續應用。3級為中等量皮下積液（11～30 mL）、較大的切口裂開（1～2 cm）、中度感染或港體傾斜翻轉，通過藥物治療、外科或內鏡處理后，化療港可繼續應用。4級為嚴重的并發癥，需立即采取治療措施，且化療港無法繼續應用，需棄用、取出或重新放置。

六、統計學分析

采用SPSS 26.0統計軟件進行分析。卡方檢驗用于分析化療港并發癥和臨床參數的相關性。Logistic回歸分析用于并發癥OR和95%CI的評估。Mann-Whitney U檢驗用于并發癥分級檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、腹腔化療港并發癥及分級與臨床參數的相關性分析

本研究 323例中，261例納入分析，59例（22.6%）發生化療港相關并發癥（見表1）。臨床參數中，性別、年齡、PCI評分、腹水、化療史、同時手術、血紅蛋白、血糖和置港方式與并發癥的發生無顯著相關性。ECOG評分、血清白蛋白、置港步驟優化及置港專業團隊與并發癥發生相關（見表2）。所有化療港置入和并發癥發生的中位間隔時間為3.0個月（見表3）。化療港感染、化療港傾斜翻轉、港體切口裂開、導管堵塞、皮下積液和皮下轉移發生的中位時間分別為 3.3、2.6、1.0、2.0、4.0 和 5.5 個月。皮下積液和化療港感染是發生較多的并發癥，占所有并發癥的42.4%和27.1%。根據嚴重程度將并發癥分為4個等級。59例并發癥1、2、3和4級分別為21例、12例、7例和19例。在19例4級并發癥中，感染占9例（見表1）。進一步行并發癥發生分級與臨床參數的相關性分析，發現ECOG評分是唯一與分級相關的臨床指標（見表4）。

表1 化療港并發癥分布及分級

表2 化療港并發癥與臨床參數的相關性（n）

表3 化療港置入和并發癥發生的時間間隔

表4 腹腔化療港并發癥分級及與臨床參數的相關性

二、并發癥發生臨床表現

當病人出現感染癥狀，如化療港周圍紅腫或伴有波動感，或血白細胞和C反應蛋白升高，根據外科手術部位感染處理指南[11]，給予局部或全身治療。16例感染病例中，7例感染被控制，化療港可繼續應用。9例化療港被取出,其中3例更換新化療港，6例停用腹腔化療。

化療港周圍皮下積液是最常見的并發癥。本研究25例發生皮下積液。大部分病例癥狀較輕，為1～2級，腹腔化療前用注射器抽出積液后化療港可繼續應用。4例出現4級并發癥，棄用化療港，停用腹腔化療。

9例出現港體傾斜翻轉。港體位置變動會影響穿刺置針。大部分病例是1～2級并發癥，無明顯不適，復位后可繼續應用。2例港體翻轉后無法復位，棄用化療港，停用腹腔化療。

7例港體局部切口裂開，其中5例為2～3級并發癥。切口裂開范圍較小，切口消毒后用滅菌可吸收線再次縫合。裂口逐漸愈合，腹腔化療得以繼續。另外2例為4級并發癥，取出化療港并停用腹腔化療。

1例發生導管堵塞。應用腹腔化療2個療程后，液體無法注射入腹腔內。隨后，腹腔鏡探查發現，管道滑脫出腹腔，且纏繞在港體周圍，導致堵塞。取出化療港，并對港體周圍組織清創縫合。于另一側重新放置新的化療港。

1例出現腫瘤皮下轉移。化療港放置5.5個月在港體部位發現1枚質硬結節，細針穿刺細胞學檢查診斷腫瘤轉移。為避免穿刺引起播散、轉移，棄用化療港而采用全身化療。

所有59例發生并發癥的病人中，18例取出或棄用化療港，其中4例重新放置化療港。出現并發癥的病人待癥狀控制后，繼續應用腹腔化療，或改為全身化療。

三、并發癥危險發生因素分析

為了解置港流程優化可避免的并發癥，本研究分析優化前、后發生的并發癥。結果表明，流程優化后皮下積液發生率顯著降低（見表5）。專業組皮下積液發生率也較其他組低（見表6）。

表5 置港流程優化前、后化療港并發癥發生的比較（n）

表6 化療港并發癥發生在專業組與其他組比較（n）

本研究采用Logistic回歸分析化療港并發癥發生的危險因素。結果顯示，ECOG評分（OR=2.19，95%CI：1.42～3.38）、 血清白蛋白水平（OR=0.27，95%CI：0.15 ～0.50）、置港流程優化（OR=0.33，95%CI：0.18～0.61） 以及專業團隊放置（OR=0.36，95%CI：0.20～0.67） 為化療港并發癥發生的獨立危險因素（見表7）。

表7 Logistic回歸分析腹腔化療港并發癥的危險因素

討 論

腹腔灌注化療最早應用于卵巢癌切除術后。因此，腹腔化療港放置相關的并發癥在卵巢癌的報道最常見[12-14]，而在其他腫瘤的報道較少。近期，Ishigami等對胃癌腹膜轉移病人應用腹腔化療港實施腹腔化療，使生存獲益[9,15-16]。131例接受腹腔化療的胃癌腹膜轉移病人中，24例發生化療港相關并發癥[4]。其中，導管堵塞和化療港感染是主要的并發癥，皮下積液、皮下轉移和腸漏也有發生[4]。該研究提示胃癌病人放置腹腔化療港是安全的，且并發癥發生可控。

本研究初步篩選323例腹腔化療港置入病人，最終261例胃癌腹膜轉移病人納入分析，其中59例發生化療港相關的并發癥。在這些并發癥中，皮下積液（42.4%）和化療港感染（27.1%）是常見的并發癥。皮下積液可發生在腹腔化療的各個階段，且難以完全避免，但癥狀相對較輕，對腹腔化療影響較小。與Ishigami等報道相似，本研究發現并發癥的發生與同時性胃切除術并無相關性（見表2）。金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌是皮膚和上呼吸道常見定植菌屬，在部分化療港感染病人的膿液中被發現。菌群易位、免疫抑制、細菌污染和腹腔積液反流可能是導致感染發生的因素。

前述報道導管堵塞和腸漏為主要發生的并發癥[4]，但本研究僅1例導管堵塞，無腸漏發生。可能是因為本研究應用柔軟和直徑較細的化療管。本研究應用的是大型中心靜脈型的化療港，相比于傳統腹腔化療港，具有以下優勢：①具有較大的聚丙烯底座（直徑30.5 mm），在脂肪較厚的腹部較易觸摸和穿刺。②由于導管質地柔軟和直徑較細（7.8F），不易腸梗阻。所以，本研究無導管所致腸梗阻病例。③柔軟和較細的管道很少引起腸漏和腸穿孔。但較細的管道也有相應的缺點，如易在腹腔內移動，腹水量較少時無法做到充分外引流。

針對腹腔化療港發生并發癥，筆者首次提出對并發癥發生進行分級，按嚴重程度分為1～4級。4級并發癥中，化療港感染比例最高（47.4%），直接導致化療港取出或棄用。進一步分析發現，ECOG評分是唯一與發生并發癥分級相關的危險因素（見表4）。ECOG評分是機體狀況可靠的評價指標，評分范圍0～5[17]。本研究發現ECOG評分與并發癥發生密切相關，且Logistic回歸分析提示ECOG評分和血清白蛋白水平是并發癥發生的獨立危險因素（見表7）。機體狀況差的人較易發生化療港并發癥。因此，對于ECOG評分較高的病人需改善機體狀況，如經中心靜脈營養支持和白蛋白輸注。如ECOG評分較高，通過上述處理措施無法快速調整，臨床醫師需調整治療策略并采取更合適的全身治療方案。進一步分析顯示，化療港置入流程的優化可降低并發癥發生率；專業組成員有更豐富的置港經驗，更注重細節處理，如對于皮下腔隙大小的控制、皮下脂肪厚度的掌握等。值得關注的是，化療港置入流程的優化和專業組放置對皮下積液并發癥發生的減少有重要意義。無論置港流程是否優化，專業組放置化療港的并發癥發生率均較其他組低（見表 8）。

表8 置港團隊與化療港并發癥的相關性（n）

本研究是目前國際上最大樣本量關于胃癌腹膜轉移腹腔化療港并發癥分析的報道，提示腹腔化療港置入的可行性及相關并發癥的可控性。首次明確ECOG評分、血清白蛋白水平、置港流程優化及置港專業團隊是化療港并發癥發生的獨立危險因素。并提出針對化療港并發癥嚴重程度的分級方案，明確ECOG評分作為影響并發癥分級的相關因素。同時，建議把腹腔化療港置入的優化流程作為標準進行推廣。置港團隊成員也要進行相應的臨床訓練，以便更好地控制并發癥發生。