闌尾黏液瘤的診斷和治療

楊 萍，熊 斌

（武漢大學中南醫院胃腸外科，湖北 武漢 430071）

闌尾黏液瘤（appendiceal mucinous neoplasm,AMN）是一種罕見的異質性疾病。AMN由于非特異性表現，早期診斷非常困難，大多在闌尾切除標本中發現。隨著臨床診斷技術的進步，AMN的檢出率逐年提高，但治療方式仍存在爭議。對AMN腫瘤生物學行為機制的研究不夠深入，缺乏高質量的隨機對照臨床研究和大樣本數據支持，導致對AMN的一系列臨床問題認識不清。臨床上習慣性地以對癥治療為主，缺乏針對病理機制的根本性療法和針對具體特征的個體化治療。AMN的治療仍停留在經驗性治療階段，還無法上升為科學性治療。本文總結了AMN臨床表現、組織學分類、分期、腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery,CRS）、腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）以及全身化療的作用及爭議。

流行病學

AMN發病不到胃腸道惡性腫瘤的0.5%[1]。美國每年診斷一兩千例，年齡調整后AMN發病率為每年0.12/100萬[2]。與其他實體腫瘤相比，AMN的患病率很低，但其發病率一直在上升。AMN具有獨特的腫瘤生物學特征，呈相對惰性，極少出現腹膜外轉移。大多數AMN病人會進展為腹膜播散[3]。所以，AMN被定義為局部區域性疾病。最新一項包含7 170例的研究顯示，AMN的年齡調整發病率從1973 年 0.18/100 萬上升至 2014 年 1.11/100 萬，呈上升趨勢。但從1973年至1993年期間到1994年至2014年期間，AMN病人生存時間有顯著改善，5年生存率達59%[4]。美國的一項研究顯示，AMN白人病人中男女比例為 1∶1.29，65 歲以下、女性、已婚、白人是預后不良的獨立危險因素。高、中分化預后好，低分化預后差[5]。

臨床表現

AMN早期最常見的臨床表現是右下腹疼痛，常誤診為闌尾炎[5]。大多數病人因右下腹疼痛和腹部或盆腔腫塊就診，系黏液生成過多使闌尾腫脹或闌尾腔阻塞形成黏液性腫塊所致[6]。Carr等[7]報道，32%的闌尾腫瘤是意外發現，且術前多診斷為急性闌尾炎。

AMN進展至腹膜轉移，即可形成腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei,PMP）[8]，產生大量黏液性腹水。由于黏液性腹水聚積，進展期AMN的臨床表現為腹水增多，伴有全腹疼痛、體重下降、排便習慣改變、不孕不育和疝[9-10]。少數病人因AMN轉移到腹膜而表現為腸梗阻[11]。隨著病情進展，AMN所產生的大量黏液占據腹盆腔，逐漸聚集硬化，腹盆腔臟器和組織被包裹、壓迫，形成難治性腹水、持續性腸梗阻及頑固性腹痛三個進展期核心癥狀。

PMP是一種臨床綜合征，其特征是黏液瘤在整個腹膜腔內進行性積聚。作為多種疾病的腹膜轉移表現，PMP多數來源不明。研究發現AMN是PMP最常見的類型。如在闌尾漿膜外發現無細胞黏蛋白，則PMP風險較高。如闌尾外黏蛋白中有腫瘤上皮細胞，則PMP風險更高。PMP不完全符合公認的良性和惡性模型：在原發器官之外持續生長，通常不會轉移到淋巴結或擴散到腹腔外，其分期及治療方式則由腹膜癌指數（peritoneal carcinomatosis index,PCI）決定[8]。

組織學分型

AMN包括從腺瘤到黏液性腺癌不等的一組異質性腫瘤[12]。AMN有多種病理分級系統，但缺乏合理的分類和命名。

Carr等[13]回顧闌尾腫瘤病例，結合2012年國際腹膜表面腫瘤學小組（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI） 會議及2016年修訂的Delphi共識方案（Delphi Method）應用分類系統，將闌尾非類癌上皮腫瘤分為8類：腺瘤、鋸齒狀息肉、低級別 AMN（low-grade AMN,LAMN）、高級別AMN（high-grade AMN,HAMN）、黏液性腺癌（高/中/低分化）、印戒細胞低分化（黏液性）腺癌、（黏液性）印戒細胞癌和腺癌（見表1）。其中鋸齒狀息肉和腺瘤屬于癌前病變。惡性潛能不確定的腫瘤包括LAMN和HAMN，其與腺瘤有一些共同的組織學特征，但具有惡性增生能力。LAMN具有典型的高分化結構，生長緩慢；HAMN由于罕見，目前缺乏相關研究資料。惡性病變細分為黏液性腺癌（有或無印戒細胞成分）和印戒細胞癌。癌前病變不具有腹膜轉移的潛在可能性，而其他兩類病變（惡性潛能不確定腫瘤和惡性病變）則可能出現腹膜播散，導致PMP。

表1 闌尾非類癌上皮腫瘤組織學分型

美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期手冊第8版[14]重新定義并描述AMN分類和診斷標準（見表2），將AMN根據分化程度分為 G1（高分化）、G2（中分化）和 G3（低分化）。該分類將LAMN歸入G1。

表2 AMN分級及組織學標準（AJCC第8版）

WHO消化系統腫瘤分類第5版[15]總結并簡化AMN的分類，將AMN按組織學分為LAMN、HAMN和印戒細胞癌，進一步細化診斷和治療方式。

分子學變化

由于罕見性和異質性，AMN的分子學研究目前非常有限。KRAS外顯子2突變見于50%～60%的 Tis（LAMN），常在腫瘤發生早期[16]。60%～80%的病例中，播散性G1和G2腫瘤均顯示KRAS外顯子2突變[17-21]。除KRAS，在30%～70%播散性G1和G2腫瘤病例中有GNAS突變[18-24]。在GNAS突變的病例中，65%～85%同時存在KRAS突變[21-22]。

免疫組織化學方面，SMAD4常在高級別（G2）黏液腺癌中失表達[20]。對于AMN，CK20呈彌漫性陽性（100%），CK7 常呈陰性（71%），MUC5AC（86%）和DPC4（100%）常呈陽性[3]。30%的高級別黏液腺癌中P53表達異常[20]。偶爾出現的播散性AMN病例證實有 MCL1、JUN 擴增[24]以及 PIK3CA、AKT1和（或）APC突變[18-20]。BRAF突變在AMN中則非常罕見[16,18-20]。

具有印戒細胞分化的高級別（G3，低分化）黏液腺癌的分子生物學變化尚不清楚。Davison等[25]分析27例具有印戒細胞分化的G3腺癌，發現與G2黏液腺癌相比，KRAS突變頻率降低（G3為19%，G2為72%）。在低級別（G1，高分化）腫瘤中還未發現缺陷的DNA錯配修復和（或）高水平的微衛星不穩定[26]。

研究顯示，KRAS和GNAS突變不影響播散性腹膜內疾病的預后[22,25]，而SMAD4失表達和P53表達則預后較差[20]。目前多為回顧性研究，樣本量有限且未考慮到疾病的異質性，但仍能看出靶向藥物的臨床應用是一種很有前景的策略。

臨床分期

AJCC 最新分期[14]（見表 3、4）提出，T1和 T2分期不適用于LAMN，黏液或黏液上皮進入漿膜下層或漿膜層時應歸為T3或T4a，增加LAMN分期。與之前的分期相比，有較大改變。

治 療

AMN的治療，應根據其組織學類型和病理分級決定。早期局限性病灶多采用手術治療。當病情進展出現腹膜轉移后，可行CRS及腹腔化療等。

一、LAMN

對于無闌尾外疾病的病人，由于LAMN通常不導致淋巴結轉移，建議行單純闌尾切除術。目前尚未發現擴大手術范圍（盲腸或右半結腸切除術）可給LAMN病人帶來生存益處[27-28]。對于邊緣陽性的病人，是否行盲腸切除術存在爭議。有數據表明，進一步切除盲腸后，生存率并無明顯變化[29-30]。考慮到腹膜播散可能發生在原發性病變后，建議行5～10年長期隨訪。主要觀察指標包括腹部CT檢查和血清腫瘤標志物（癌胚抗原、CA-199和CA-125）測定[8,31]。對于可能復發的病人，如腫瘤標志物升高、切除邊緣陽性或闌尾外存在黏蛋白，建議延長隨訪時間[8,32]。

Mcdonald等[33]將LAMN細化分為Ⅰ型（病變局限于闌尾腔）和Ⅱ型[闌尾黏膜下層、闌尾壁和（或）闌尾周圍組織發現黏液和（或）腫瘤性上皮，有或無穿孔]。認為完全切除的Ⅰ型復發風險低，術后可定期隨訪；Ⅱ型發生PMP的風險顯著增加，可考慮預防性腹部探查術聯合HIPEC[34]。

目前認為LAMN是一種惰性行為的病變，且發展成PMP的可能性很低[29]。Guaglio等[35]研究表明，根治性切除LAMN的病人中，5年無復發率為95.2%，且未發現死亡病例。

二、HAMN

HAMN多在手術后闌尾病理檢查確診。此時已行闌尾、盲腸或右半結腸切除術。由于HAMN非常罕見，缺乏相關研究，目前尚不清楚HAMN是否可通過根治性闌尾切除術或根治性右半結腸切除術獲得有效治療。考慮到高級別PMP的復發風險增加，建議長期隨訪[31]。

三、闌尾黏液性腺癌

由于淋巴結轉移的風險增加，闌尾黏液性腺癌通常行根治性右半結腸切除術，以提高生存率[27]。有學者提出，任何增加腫瘤復發風險的因素，如腫瘤侵犯闌尾基底部、有絲分裂率高、腫瘤直徑＞2 cm、切緣陽性等，應考慮行根治性右半結腸切除術[3,36]。另一方面，Carr等[8]認為，AMN的闌尾外腫瘤細胞不太可能存在于淋巴結中，而可能在瘢痕組織中，所以應擴大切除范圍并行積極的腹腔化療，以減少腫瘤種植。Fournier等[32]的98例單變量分析顯示，在行或未行闌尾切除的結腸切除術病人與單純闌尾切除病人總生存率和無病生存期差異無統計學意義。另一項回顧性研究顯示，不同手術類型（闌尾切除術與右半結腸切除術）的腫瘤復發和死亡率差異無統計學意義，而完全細胞減滅的程度是生存的獨立預后因素[37]。最新一項多中心回顧性研究顯示，接受闌尾切除術的病人與擴大盲腸切除術或右半結腸切除術的病人相比，5年總體生存率和疾病特異性生存率相近。更廣泛的手術切除未給AMN病人帶來任何生存優勢[38]。數據表明，即使在闌尾腺癌中，低分化或中分化腺癌的淋巴結陽性率也較低（6%），只有切緣陽性的病人才需接受盲腸切除術或右半結腸切除術，以確保切緣陰性[39]。但考慮到闌尾腺癌更有可能擴散到腹膜（57%）而不是淋巴結（15%）[40]，大多數專家建議行右半結腸切除術。同時進行預防性CRS+HIPEC，特別是穿孔或切除邊緣陽性的病人[41]。

四、合并腹膜轉移

當病情進展出現腹膜轉移后，常使用PCI作為腹膜腫瘤負荷量化評估標準（見圖1）。其將腹盆區分成13個區域（0～12），分別對 13個腹盆區腫瘤負荷計數評分。PCI評分范圍為1～39分。PCI＞20分且組織學提示高級別病變，則手術完整切除的難度增大。PCI是評估腫瘤負荷程度及預測生存的可靠指標[42]。

五、HIPEC

HIPEC指將含化療藥物的灌注液精準恒溫、循環灌注、充盈腹腔并維持一定時間。在CRS后，整個腹盆腔內充滿高濃度且被加熱的細胞毒性化療藥物（約107℉或40℃～42℃），從而殺滅或抑制殘留的腫瘤細胞。常見細胞毒性化療藥物對腫瘤結節的滲透深度為2～3 mm。高溫已被證明可增強化療效果，同時對腫瘤細胞有直接的細胞毒性作用[43]。最常見的HIPEC方案由絲裂霉素和（或）奧沙利鉑組成[44]。一項隨機對照研究顯示，絲裂霉素與奧沙利鉑均可提高闌尾腫瘤病人的總體生存率和無病生存率，且兩藥療效相近[44-45]。絲裂霉素與鉑類化療藥物的聯合應用，是目前在HIPEC中最常見的聯合用藥方案。

六、CRS聯合HIPEC

CRS+HIPEC是一種綜合治療方法，包括系統的術中腹盆腔腫瘤負荷評估（PCI評分），積極切除所有可見腫瘤（CRS），同時盡可能保留器官及其功能。在低級別和高級別PMP中，即使PCI 39分，CRS+HIPEC也可被認為是治愈性手術[46]。高級別PMP伴印戒細胞的病人，在接受CRS或HIPEC治療后預后則不佳。總體中位生存期僅為9～31個月，5 年生存率 0～22%[47-48]，所以建議慎用 CRS+HIPEC[48]。完全CRS是，通過多器官聯合切除和全腹膜切除術，切除腹盆腔所有可觸及或肉眼可見的腫瘤結節。手術禁忌證為廣泛小腸漿膜受累、廣泛小腸系膜攣縮、腫瘤嚴重侵犯肝門、腹膜后淋巴結多發轉移或肝臟多發轉移。對于無上述手術禁忌證的病人，在身體狀況允許的情況下，為達到CRS須行全腹膜切除術+聯合臟器切除術。常見的臟器切除術包括右半結腸切除術、脾切除術和節段性小腸切除術、膽囊切除術。當達到完全或接近完全的CRS，即所有直徑＞0.25 cm的腫瘤結節均被切除時，將體現HIPEC的優勢。其可殺滅或抑制微小殘留的腫瘤細胞。闌尾腺癌長期隨訪的研究表明，與單獨CRS（50%和33%）相比，CRS聯合HIPEC治療LAMN病人的5年和10年生存率（85%和74%）有顯著統計學差異[46,49]。

七、全身化療

研究發現，新輔助全身化療可致更差的功能狀態評分和無進展生存[46]。Baratti等[50]分析104例接受CRS治療病人的預后因素，其中25%曾接受新輔助化療。多因素分析顯示，接受新輔助化療的病人無進展生存和總生存更差。一項前瞻性新輔助化療研究中[51]，34例闌尾腺癌病人接受氟尿嘧啶和奧沙利鉑治療，50%術中發現有疾病進展，僅29%對化療敏感。新輔助化療對印戒細胞類型的PMP病人具有潛在的生存優勢。新輔助化療可考慮用于邊緣可切除的高級別PMP年輕病人，以減輕術前腫瘤負荷。Asare等[52]表示，與未接受治療的病人相比，接受姑息性化療的病人總體生存率更差。目前無證據表明，全身化療提高CRS+HIPEC治療后任何類型PMP病人的生存率[53]。

結 語

AMN的發病率不斷上升。早期診斷并明確病理類型至關重要。應根據AMN的臨床分期和組織學類型選擇治療策略。早期局限性病灶多采用手術治療。當病情進展出現腹膜轉移，可行CRS聯合HIPEC，而全身化療的有效性及安全性仍需進一步研究。