腫瘤細胞減滅術加腹腔熱灌注化療治療胃癌腹膜轉移的現狀與前景

姬忠賀，李 雁,b

（首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院 a.腹膜腫瘤外科，b.病理科，北京 100038）

淋巴、血液和種植轉移是惡性腫瘤的基本特性。針對胃腸道腫瘤轉移的治療，可清晰看到3個階段，即針對淋巴結轉移的診斷分期和治療體系，針對血液包括肝、肺轉移的診斷評估和治療體系，針對腹膜種植轉移的診斷評估和治療體系。我國腹膜轉移診治相關研究起步晚，目前仍是臨床腫瘤治療的難題之一[1]。

基于對腹膜轉移機制認識的深入和治療技術的進步，腫瘤學界已認識到部分腹膜轉移與局部淋巴結轉移相似，屬局部或區域轉移，而非遠處廣泛轉移的終末期表現。以腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery,CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）為核心的外科整合治療技術體系，以區域治療理念為指導，以腫瘤細胞學根治為標準，通過CRS切除肉眼可見病灶，通過HIPEC清除微轉移癌和游離癌細胞，有效控制腹膜轉移進展，部分實現臨床治愈。20世紀80年代，該技術體系最早用于腹膜假黏液瘤的臨床治療[2]。后由Sugarbaker等[3]規范全腹膜切除技術流程，建立術前腹膜腫瘤負荷評估及術后殘余腫瘤評價方法[4]，并逐漸應用于各類腹盆腔惡性腫瘤腹膜轉移的治療，取得令人鼓舞的成果[5-7]。本文旨在分析CRS+HIPEC在胃癌腹膜轉移中的應用現狀及發展前景。

CRS+HIPEC是治療胃癌腹膜轉移的可選策略

多項臨床研究結果顯示，CRS+HIPEC治療可為胃癌腹膜轉移病人帶來顯著生存獲益。法國EVOCAPE 1研究[8]和荷蘭人群研究[9]報道胃癌腹膜轉移的自然病程，其預后基線數據為中位生存期不超過5個月。2011年，本課題組報道了首個CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的單中心隨機對照研究，共納入68例。結果表明CRS+HIPEC組中位生存期顯著優于單純 CRS 組（11.0 個月比 6.5 個月）[6]。對2016年8月前發表的29項臨床研究進行系統分析，其中1 863例接受CRS+HIPEC治療的胃癌腹膜轉移病人的中位生存期[11.5（6.1～37.0）個月]優于歷史數據[10]。2017年，Desiderio等[11]對 14項病例對照研究進行薈萃分析，共納入胃癌腹膜轉移病人620例，其中289例行CRS+HIPEC病人的中位生存期為11.1個月，331例僅接受CRS或僅行全身化療者中位生存期為7.1個月。2019年，Bonnot等[12]前瞻性對照研究納入277例胃癌腹膜轉移病人，其中180例CRS+HIPEC治療病人的中位生存期亦優于97例僅接受CRS治療病人（18.8個月比12.1個月）。這些臨床研究結果支持CRS+HIPEC整合治療策略。

目前，CRS+HIPEC是否應用于胃癌腹膜轉移治療仍存爭議。2017年，中國抗癌協會胃癌專業委員會發布的胃癌腹膜轉移防治中國專家共識，仍推薦姑息化療作為首選治療方案，而對CRS+HIPEC治療選擇非常謹慎。究其原因，可能包括以下幾點：①研究數據顯示CRS+HIPEC延長胃癌腹膜轉移病人中位生存期約13個月，為腹盆腔惡性腫瘤腹膜轉移中生存獲益最差。②在當前化療、靶向治療、免疫治療背景下，缺乏相同腹膜轉移程度評估方法標準化后的腹膜轉移預后基線數據。③缺乏高級別循證醫學證據，目前僅2篇前瞻性隨機對照研究報道，且樣本量小。④對CRS+HIPEC的風險與收益比持懷疑態度。⑤缺乏統一的病例選擇標準。胃癌腹膜轉移病人也是一個有很大異質性的群體，只有選擇合適病例才能發揮該技術體系的臨床優勢。

盡管現代化療策略改善胃癌腹膜轉移病人的短期生存[13]，而CRS+HIPEC整合治療策略可將此類病人5年生存率提高至6%～31%（見表1）[12,14-27]。該整合診療策略是目前報道中可明確實現胃癌腹膜轉移病人5年生存率不為0的治療措施，是胃癌腹膜轉移的可選擇治療策略和正確治療。Glehen等[19]回顧性分析法國多中心數據，159例接受CRS+HIPEC治療的胃癌腹膜轉移病人1、3、5年生存率分別為 43%、18%、13%。Yonemura等[27]報道，CRS+HIPEC治療419例胃癌腹膜轉移病人的長期隨訪結果為，5年和10年生存率為9.6%和5.0%。回顧性分析本單位接受CRS+HIPEC綜合治療的115例胃癌腹膜轉移病人，其l、3、5年生存率分別為56.5%、12.6%、8.1%[26]。因此，CRS+HIPEC 整合治療顯著改善胃癌腹膜轉移的生存預后，部分實現臨床治愈，是胃癌腹膜轉移臨床診治的方向。2020年，Chicago共識推薦部分新輔助化療后一般狀態良好、腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）低、疾病穩定且無遠處轉移的同時性胃癌腹膜轉移病人接受CRS+HIPEC 治療[28]。

表1 CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移生存數據

CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的病例選擇策略

CRS+HIPEC并非廣泛適用于胃癌腹膜轉移的診療，僅部分經選擇的病人可從中獲益。因此，在CRS+HIPEC臨床診治胃癌腹膜轉移中，病例選擇尤為重要。然而目前尚無公認的篩選策略。

PCI和腫瘤細胞減滅程度（completeness of cytoreduction,CC）最早由 Sugarbaker提出，是目前廣泛應用于腹膜轉移程度評估和預后預測的基本指標（見圖 1）[4]。

圖1 PCI和CC示意圖

PCI作為腹膜轉移程度的量化評估指標，可有效預測生存預后，被廣泛用作病例選擇的依據。高PCI病人預后差，不推薦CRS+HIPEC治療，已成為共識。然而關于PCI最佳界值點的劃定仍有較大爭議。Coccolini等[29]在一項納入748例腹膜轉移病人的薈萃分析中提出，PCI=12是胃癌腹膜轉移病人預后好壞的界點值。Yonemura等[27]提出，新輔助系統/腹腔化療前、后PCI分別≤13、11，且小腸區PCI＜2的病人應行最大限度切除，以實現完全CRS。

CC是CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的獨立預后因素。完全CRS+HIPEC可顯著改善預后。多項研究表明，CC-2 和 CC-3 病人中位生存期為 3.0～8.3 個月，從CRS+HIPEC綜合治療中獲益甚微[6,17-18,22]。對于CC-0和CC-1的生存差異，目前仍有爭議。部分研究將CC-0和CC-1合并處理。Yang等[6]報道CC-0和CC-1組中位生存期為12.0個月。Glehen等[19]報道CC-0和CC-1組中位生存期為21.3個月。根據 Sugarbaker標準[4]，殘余腫瘤直徑＜2.5 mm 定義為CC-1，理論上接近HIPEC的最大滲透距離。研究表明，HIPEC對腹腔游離癌細胞的有效清除率約80%。即在20%的腹膜轉移病人中HIPEC無法有效清除腹腔游離癌細胞。因此，理論上在評估CRS+HIPEC療效時，CC-0和CC-1應分別分析。本課題組統計數據顯示，在CRS+HIPEC治療的125例胃癌腹膜轉移病人中，CC-0的中位生存期為30.0個月，而CC-1中位生存期僅8.5個月[30]。該結果與2010年法國多中心回顧性研究結果相似。后者分析159例CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的臨床結果，CC-0組中位生存期為 15.0 個月，CC-1 組 6.0 個月，CC-2 和CC-3 組 4.0 個月[19]。

本課題組基于單中心數據庫，以CC-0為結局變量，利用Logistic回歸分析結果，以腹膜轉移時相、術前腫瘤標志物和PCI預測完全CRS，提出基于PCI的病例篩選策略（見圖2）[30]。

圖2 CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的病例篩選策略

目前，基于單中心經驗的病例選擇方法仍有待進一步驗證，尚不具備推廣應用條件。因此，利用大數據分析和軟件技術，整合國內多中心數據，構建簡便、可行、經濟、準確的標準化術前評估策略，選擇合適病例，以充分發揮CRS+HIPEC體系的臨床優勢。這是當前研究的重要方向。

HIPEC在預防胃癌腹膜轉移中的價值

腹腔游離癌細胞是胃癌腹膜轉移的病理學基礎。胃腸道原發瘤的自發性播散和手術操作相關的創傷性播散會產生腹腔游離癌細胞。游離癌細胞通過間皮細胞途徑或乳斑途徑，于腹膜定植、侵襲、增生、產生新血管，形成腹膜轉移灶，并集中分布于膈肌腹膜、盆腔腹膜、大小網膜、小腸系膜緣、結腸直腸腸脂垂等富乳斑區域[1]。HIPEC整合機械沖刷作用、細胞毒效應、熱效應以及協同效應，可有效清除腹腔游離癌細胞，理論上可有效預防高風險胃癌病人發生腹膜轉移。

2017 年，Desiderio等[11]對 cT3～cT4腹膜轉移高風險的1 810例進展期胃癌18項研究進行薈萃分析，其中731例行胃癌根治術+HIPEC，1 079例行單純胃癌根治術。結果顯示，兩組1年生存期差異無統計學意義，HIPEC組3年和5年生存率顯著優于單純手術組。HIPEC組腹膜轉移發生率顯著低于單純手術組，但兩組肝轉移、局部或遠處淋巴結轉移和其他部位遠處轉移發生率差異均無統計學意義。2019年，Brenkman等[31]系統研究進展期胃癌傳統根治術聯合預防性HIPEC治療的11項對照研究，HIPEC組中位生存期為 32.0～34.6個月，而傳統手術組為22.0～28.2個月。僅在 1項非隨機對照研究中生存期差異有統計學意義。HIPEC組5年生存率為39.1%～86.6%，傳統手術組為 17.3%～61.0%。盡管在5項非隨機對照研究中生存率差異有統計學意義，但在2項隨機對照研究中生存率差異無統計學意義。HIPEC 組腹膜復發率為 6.8%～26.7%，在傳統手術組為 14.1%～45.0%，僅 1項非隨機對照研究中差異有統計學意義。

因此，盡管理論可行，但在臨床實踐中HIPEC預防高風險進展期胃癌腹膜轉移的效果仍不明確，尚有待高級別循證醫學證據證實。目前法國GASTRICHIP研究和我國HIPEC系列研究正在進行中，期待更多的高級別證據給出明確答案。

HIPEC相關注冊臨床研究

以“胃惡性腫瘤”、“HIPEC”為關鍵詞，于 Clinicaltrials.gov.com搜索相關注冊研究，共篩選出21項HIPEC用于治療胃癌腹膜轉移的研究。其中隨機對照研究7項（33%），單臂研究12項（57%）。近3年注冊研究 2項（10%），近 5年注冊研究 13項（62%）。國內醫療機構注冊的臨床研究 11項（52%）。近3年注冊的2項研究均由國內醫療機構設計實施，均為HIPEC聯合系統化療和阿帕替尼治療胃癌腹膜轉移癌的單臂研究（見圖3A）。19項用于預防胃癌腹膜轉移研究，其中隨機對照研究11項（61%）。近 3年注冊研究8項（42%），近5年注冊研究15項（79%）。國內醫療機構注冊的臨床研究 8項（42%）（見圖 3B）。

圖3 針對胃癌腹膜轉移HIPEC治療相關注冊研究年度分布及地域分布

比較上述研究總結如下：①CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移相關研究起步早，但以單臂干預研究為主，隨機對照研究少，證據等級普遍偏低。HIPEC在預防胃癌腹膜轉移中的應用興起較晚，近5年開展隨機對照研究多，證據質量相對較高。HIPEC在胃癌治療中的應用前移，由被動治療轉向主動預防。②國內學者和單位在該領域較活躍，其主持的相關研究占注冊研究總數的近一半。但結合目前已發表的成果看，國內研究注冊多、產出少，缺少業內關鍵研究成果，在臨床試驗的設計、實施和結果發表方面仍有不足。

總結與展望

基于TNM分期的胃癌診治策略，將胃癌診治由單純胃切除引入精細的淋巴結清掃時代。然而，基于對肝、腹膜轉移的認識深入和診治技術革新，現有的胃癌標準根治術在治療理念、方案設計及技術實施上存在缺陷。當前治療策略主要包括以下核心技術：①針對胃原發腫瘤，以整塊切除癌變器官、病理檢查切緣無癌組織為標準的傳統根治術。②針對淋巴結轉移，以D1、D2、D3為代表的區域淋巴結清掃術。③針對全身的系統化療、靶向治療及分子免疫治療。④針對原發腫瘤、淋巴引流區的區域放療。但該治療策略的重點是原發腫瘤和區域淋巴結，兼顧部分非特異性的血液轉移，而忽視了腹膜轉移的預防和治療。因此，在我國以進展期胃癌為主的流行病學背景下，腹膜轉移已成為當前胃癌治療的主要難題。

從認識、診斷、評估上細化M分期，將TNM分期延伸至TNPM分期（tumor,node,peritoneum,metastasis）、TNPLM 分期（tumor,node,peritoneum,liver,metastasis），將既往所謂的遠處轉移重新納入腫瘤外科的技術范疇，輔以細胞學水平的局部治療、全身治療，更新完善診斷、分期、治療策略，有效預防和治療腹膜轉移，是當前胃癌診治的發展方向。以CRS+HIPEC為代表的整合策略在傳統根治術基礎上，整合區域游離癌細胞和微轉移灶的治療，將傳統的局部組織學根治術上升為區域細胞學根治策略，有望成為部分經選擇的胃癌及胃癌腹膜轉移病人的首選治療。

系統闡述CRS+HIPEC整合治療策略在胃癌腹膜轉移預防和治療中的應用現狀，得出以下結論：①CRS+HIPEC整合治療技術改善胃癌腹膜轉移的長期預后，甚至實現部分臨床治愈，是解決胃癌腹膜轉移的可選正確之路。②由于胃癌腹膜轉移病人的異質性，CRS+HIPEC并非廣泛適用于胃癌腹膜轉移診療。只有選擇合適病例，才能發揮該技術體系的臨床優勢。但目前尚缺乏高效的病例選擇標準。③無肉眼可見腫瘤殘余的完全CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移，生存獲益明確，而不完全CRS+HIPEC的意義仍有爭議。④預防性HIPEC的廣泛應用標志著傳統腫瘤根治術進入細胞學水平根治時代，但其臨床療效仍有待高級別循證醫學證據驗證。

當前，我國臨床研究發展迅速。人口基數大、病例數多是開展臨床試驗的有利條件。然而，嚴謹的設計、規范的執行、客觀的產出同樣重要。期待在胃癌腹膜轉移領域，能產出更多我國高級別研究數據。