胸腔鏡手術治療新生兒先天性膈疝復發的影響因素分析及其對復發膈疝的治療效果

趙 萍 劉 翔 左 偉 高 威 張燕敏 李清智 吳公景 吳 迪 趙孟天 葛大海

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）是一種先天性發育畸形，發病率為1／3 000［1］，其特征是胚胎期膈肌發育缺損，腹腔臟器疝入胸腔，同時伴有不同程度肺發育不良和肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PHT）。 隨著微創手術的發展，胸腔鏡在CDH 治療中的應用逐漸增多，優勢顯著，但仍存在術后復發率高的缺點。 國外文獻報道胸腔鏡治療CDH 后復發率差異較大，為3. 6%～43%［2－6］。 本研究選擇2013 年1 月至2019 年7 月在安徽省兒童醫院新生兒外科經胸腔鏡治療的62例新生兒CDH 作為研究對象，旨在分析胸腔鏡CDH 術后復發的影響因素。

材料與方法

一、研究對象

本研究選擇2013 年1 月至2019 年7 月在安徽省兒童醫院新生兒外科經胸腔鏡治療的新生兒CDH 患者作為研究對象，納入標準： ①通過胸部X線片或上消化道造影、胸部CT 明確診斷為CDH；②年齡＜28 d； ③胎齡＞37 周； ④體重＞2 000 g；⑤行胸腔鏡CDH 修補術。 排除標準： ①術中中轉開放手術； ②術后死亡且病程中未復發者。 本研究共62 例CDH 患者，排除非新生兒期（年齡1 ～3 個月）4 例，排除中轉開放手術10 例，排除術后死亡且病程中未復發3 例，1 例雖術后死亡但已有明確證據表明其復發而納入本研究，最終共納入45 例完成胸腔鏡修補術的新生兒CDH 作為研究對象。

二、手術方法

所有患者在內環境糾正至穩定之后進行胸腔鏡手術。 內環境穩定需要符合以下標準： ①插管前氧飽和度為80%～95%； ②pH 值在正常范圍； ③心率正常； ④毛細血管充盈時間＜3 s； ⑤尿量＞2.0 mL·kg－1·h－1； ⑥乳酸濃度＜3 mmol／L。 待患者麻醉狀態平穩后，取健側臥位，患側手臂上抬。 于患側第四肋間肩胛下角處置入5 mm Trocar，注入CO2氣體，壓力4 mmHg，置入腔鏡；再分別于患側第四肋間腋前線和肩胛下角與脊柱連線中點處置入3 mm Trocar，放入抓鉗。 將胸腔內壓力逐步上調至6 mmHg，在氣胸壓力及抓鉗輔助下，將疝內容物逐步復位至腹腔。 胸腔鏡下以操作鉗兩鉗口張開最大時的距離作為一個標準單位，在冠狀面上測量膈肌缺損處的最大橫徑，在矢狀面上測量缺損的最大前后徑，換算成具體數值后，以缺損最大橫徑×缺損最大前后徑來記錄膈肌缺損范圍。 隨機選擇切除疝囊與否。 采用不可吸收縫線間斷縫合缺損膈肌；對于膈肌缺損巨大的，加用補片修補。 術畢留置胸腔引流管。

三、研究內容

總結胸腔鏡CDH 術后復發患者的出生情況、合并畸形、手術情況、復發情況及預后轉歸等。 復發病例均經過胸部X 線片、CT 或上消化道造影確診。根據胸腔鏡CDH 術后是否復發將患者分為復發組和未復發組。 對首次胸腔鏡手術時兩組病例的性別、出生體重、入院年齡、產前診斷、合并心臟畸形、術前PTH 及合并粗大PDA、術前呼吸機支持、手術年齡、膈疝位置、肝疝入、脾疝入、胃疝入、膈肌缺損范圍、疝囊、補片及手術時間等數據進行比較分析。

四、統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據的整理與分析。 對于出生體重、手術時間等服從正態分布的計量資料以均數加減標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；對于入院年齡、手術時年齡等偏態分布資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用兩樣本比較的秩和檢驗。 對于性別、產前診斷、合并心臟畸形、術前PTH及合并粗大PDA、術前呼吸機支持、膈疝位置、肝疝入、脾疝入、胃疝入、膈肌缺損范圍（≥5 cm ×4 cm）、疝囊、有無補片等計數資料采用頻數分析，兩組間比較采用χ2檢驗。 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

45 例新生兒順利完成胸腔鏡CDH 修補術。 45例均為足月兒，入院年齡1 h 至23 d；出生體重2 400 ～4 000 g，平均（3 154.88 ±407.13） g；其中男26 例，女19 例。 13 例產前明確診斷為CDH；術前合并心臟先天畸形包括房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）、室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）、 動 脈 導 管 未 閉（patent ductus arteriosus，PDA），其中一項、兩項或三項同時合并者共30 例。術前18 例需呼吸機支持；左側CDH 39 例，右側CDH 6 例；膈肌缺損范圍2 cm ×2 cm 至6 cm ×6 cm；保留疝囊9 例，切除疝囊及無疝囊者共36 例；1例使用補片；手術時間38 ～210 min，平均（95.31 ±34.80）min；術后呼吸機支持時間15 h 至21 d；住院時間8 ～36 d，平均（20.29 ±8.44） d。 術后1 例出現氣胸，4 例胸腔積液，1 例粘連性腸梗阻。

術后隨訪時間為6 個月至5 年，8 例復發，總復發率17.8%；其中2016—2019 年的術后復發率（2／26，7.7%）低于2013—2015 年（6／19，31. 6%），但差異無統計學意義（χ2＝2.807，P＝0.09）。 復發組中術前有2 例（25. 00%）同時合并PHT 和粗大PDA，未復發組術前無一例合并PHT 和粗大PDA，差異有統計學意義（P＝0.03）。 大型膈肌缺損（缺損面積≥5 cm ×4 cm）的CDH 患者術后復發率為45.5%（5／11），高于小、中型膈肌缺損（缺損面積＜5 cm×4 cm）患者（8.8%，3／34），差異有統計學意義（χ2＝5.329，P＝0.02）。 2013—2015 年復發組手術時間為（132. 83 ± 49. 32）min，長于未復發組（87.92 ±22.47）min，差異有統計學意義（t＝2.779，P＝0. 01）；而2016—2019 年復發組手術時間為（91.50 ±12.02）min，與未復發組手術時間（90.50±33.01）min 相比，差異無統計學意義（t＝0.042，P＝0.97）。 患者一般資料如性別、出生體重、入院年齡、伴發心臟畸形及術前單純PHT 在復發組與非復發組比較無明顯差異（P＞0.05）；復發組與非復發組在是否產前明確診斷、術前是否呼吸機支持、手術年齡、膈疝左右側位置、有無肝疝入、有無脾疝入、有無胃疝入、保留或切除／無疝囊及有無使用補片方面比較無明顯區別，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。

8 例復發患者中，男5 例，女3 例；左側膈疝6例，右側膈疝2 例。 復發患者初次手術時膈肌缺損范圍在4 cm×3 cm 至6 cm×6 cm，1 例使用補片，3例有疝囊。 8 例復發患者一般情況及首次手術治療情況見表2。

表1 復發組與未復發組CDH 相關因素的比較Table 1 Comparison of variables between recurrence and non-recurrence groups

續上表

表2 復發患者初次手術資料Table 2 Initial operative data of children with recurrence

復發最早出現在術后2 d，最遲發生在術后446 d。 關于再次手術方式，病例1、病例2、病例7均經腹再次手術；病例4、病例8 再次經胸腔鏡手術；病例5、病例6 再次經胸手術。 病例2 復發兩次，在第三次手術時加用補片修補；其余手術病例均復發1 次，再次手術時均未使用補片。 除病例3 家長拒絕再次手術最終死亡外，其余均恢復良好。 8 例復發患者復發時間及再次手術治療情況詳見表3。

表3 復發患者再次手術資料Table 3 Reoperation data of children with recurrence

討 論

治療CDH 的手術包括開放手術和微創手術，其中開放手術包括經腹手術和經胸手術，微創手術包括腹腔鏡手術和胸腔鏡手術。 Silen 等［7］于1995 年報道首例應用胸腔鏡治療青少年CDH。 Liem［8］于2003 年報道第一例新生兒胸腔鏡治療CDH 獲成功，此后新生兒胸腔鏡CDH 手術逐漸開展。 胸腔鏡手術的優點包括恢復快、住院時間短、胸部和脊柱畸形發生率更低、住院費用低及切口瘢痕小而美觀［9］。 《先天性膈疝修補術專家共識及腔鏡手術操作指南》也指出胸腔鏡治療新生兒CDH 在還納疝內容物、操作空間以及縫合難度方面都較腹腔鏡具有一定優勢［10］。 然而，隨著胸腔鏡在新生兒CDH治療中應用增多，一些研究指出新生兒胸腔鏡治療CDH 術后復發率高于開放手術［3，11，12］。 文獻報道CDH 術后復發的危險因素包括右側膈疝、肝疝入、膈肌缺損較大、需ECMO 治療及補片使用等［13－16］。鑒于新生兒CDH 胸腔鏡修補術后高復發率以及復發影響因素的不確定性，本研究將新生兒胸腔鏡CDH 修補術后復發的病例和修補成功的病例進行比較，以發現影響CDH 術后復發的危險因素。

本研究顯示，患者出生體重、性別與復發無關，這與多數文獻報道一致［3，4，6］。 由于本組病例平均體重為3 154 g，總體上體重均較重，因為重癥低體重患者（如＜2 000 g）被排除在胸腔鏡治療外，故樣本入組存在偏倚，得出的結論也可能產生偏倚。 考慮到診斷時機及就診早晚的影響，本研究對兩組產前診斷情況和入院年齡分別進行對比，結果顯示無差別，這與Al-lede 等［3］的研究結果相似。 本研究顯示是否伴發ASD、VSD 或PDA 這些心臟結構畸形對術后復發無明顯影響，這與一些研究結論一致［3，4，15］。 CDH 伴發的肺發育不全和PHT 是主要的病理生理機制，也是患者能否存活的主要因素。 有研究表明術前需NO 治療的嚴重新生兒持續性PHT（persistent pulmonary hypertension of the neonate，PPHTN）術后復發率高［3］；但也有研究顯示術前PPHTN 對術后復發無明顯影響［4］。 本研究發現伴有PHT 患者膈疝復發率與不伴PHT 患者膈疝復發率無差異。 另外，我們在臨床中發現，多數患者心臟彩超提示PDA 未閉直徑較小，即使在合并ASD、VSD 或PHT 基礎上也未產生明顯影響，但較粗大的PDA 對患者心肺功能影響較大，尤其在合并PHT 的基礎上。 本研究表明術前有PHT 合并粗大PDA 患者術后膈疝復發率更高。 當PTH 達到一定程度時，粗大PDA 可出現雙向分流及右向左分流，易引起低氧血癥和酸中毒，進一步影響心臟和已發育不良肺的功能、呼吸功能和血流動力學，從而影響患者術后恢復。 此外，術前需要呼吸機支持多反映患者入院時病情較嚴重，本研究中復發組與未復發組術前呼吸機支持率無差異。

本研究結果中，新生兒CDH 手術時年齡對復發無明顯影響，這與Gander 等［11］結論一致。 曾有文獻提出右側CDH 是復發的危險因素［13］，本研究顯示右側CDH 復發率雖高于左側，但差異無統計學意義（P＝0.62）。 其它研究也未發現CDH 側別與術后復發有關［3，4，6，11，15］。 CDH 的疝入物以腸管最為多見，少數伴有肝、脾或胃疝入。 有研究指出，肝疝入、脾疝入與CDH 術后復發存在一定相關性［4，14］。然而在本研究中，肝疝入、脾疝入及胃疝入在復發組與未復發組中均無區別。 其它研究也未發現肝疝入及胃疝入與復發有關［3，4，6，11］。 關于疝囊對術后復發的影響，Kamran 等［6］報道有疝囊患者比無疝囊患者術后復發率更低（5%vs.26%，P＝0.05），并認為疝囊是一個降低復發率的因素，術中可以不切除，胸腔鏡下可以很容易地將疝囊推入腹腔，其最終緊貼于閉合膈肌的下側，疝囊可以作為天然的襯墊起到支撐膈肌的作用，從而降低復發率。 但本研究發現，是否保留疝囊與術后膈疝復發無關。

關于膈肌缺損程度，國際先天性膈疝研究組［17］（Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group，CDHSG）將膈肌缺損大小分為A、B、C、D 四個級別，即A級缺損最小，D 級缺損最大。 Putnam 等［15］研究顯示膈肌缺損大小與術后復發率密切相關，通過多變量Logistic 回歸分析，C 級和D 級膈肌缺損可作為CDH術后復發率的重要預測因素。 本研究中采用的膈肌缺損測量方法，可進一步將膈肌缺損范圍量化到具體數值，相對更精確地評估膈肌缺損程度。 本研究顯示，大型膈肌缺損的CDH 患者術后復發率高于小、中型膈肌缺損者，雖然膈肌缺損程度評估方法不同，這同樣提示有較大的膈肌缺損的新生兒CDH通過胸腔鏡手術將面臨更高的復發風險。 既往研究中對于補片和膈疝復發關系方面的研究結論不一致。 Al-lede 等［3］提出初次手術時使用補片組比未使用補片組術后復發率更高。 感染、縫合張力過高是補片修補患者術后復發率較高的原因［18］。 但Tsai 等［19］通過對比研究顯示，術中使補片呈無張力的穹窿形，補片組和無補片組術后復發率無差別，認為高復發率可能是技術原因而不是補片本身的問題。 我們在胸腔鏡下需使用補片時絕大多數病例都是中轉開放手術來縫合補片，故胸腔鏡下縫合補片的例數較少，本研究數據顯示胸腔鏡下縫合補片與術后復發無明顯關系（P＝0.18）。

本研究中，新生兒胸腔鏡CDH 術后總復發率為17.8%，受手術學習曲線的影響，在開展胸腔鏡手術的前三年復發率較高（31.6%），隨著手術技術的進步和手術經驗的積累，盡管差異尚未達到統計學意義，后四年的術后復發率（7.7%）已明顯下降。 黃金獅等［21］分析CDH 復發可能與以下因素有關：經胸腔鏡手術修補時，近胸壁部膈肌邊緣縫合困難，縫合可能欠牢固；縫線直徑及張力不夠；有時為避免誤傷腹腔臟器縫合膈肌組織不夠厚實。 針對復發問題，一些降低復發率的改進措施也被提出，如近肋緣處膈肌缺損可采用皮下進針將膈肌與肋骨縫合固定［9］；Kamran 等［6］報道胸腔鏡下采用夾層式支撐物修補可降低CDH 術后復發率。

Al-lede 等［3］報告與未復發組相比，復發組手術持續時間更長。 本研究中，在剛開展胸腔鏡CDH 手術早期，2013—2015 年復發組手術時間長于非復發組；而在技術相對成熟后，2016—2019 年復發組手術時間較前有縮短，且與非復發組相比無差別（P＞0.05）。 分析原因，影響手術時間主要有兩個因素，分別是手術難度和術者技術水平，在手術學習曲線早期技術不熟練時，較長的手術時間對術后復發有影響；在手術難度不變的前提下，術者技術水平提高后手術時間相應縮短，對術后復發率無明顯影響。 在CO2氣胸壓力下，手術時間及麻醉時間延長，術中心肺壓力增加，易導致高碳酸血癥和呼吸性酸中毒，會增加術中和術后并發癥的風險。

Kamran 等［6］研究指出，新生兒期胸腔鏡CDH術后復發率高于嬰幼兒期CDH（P＝0.03）。 國內文獻也報道了類似的結果，嬰幼兒、兒童期的胸腔鏡CDH 術后復發率（3.8%）低于新生兒期腔鏡CDH術后復發率（10.3%）［22，23］。 新生兒CDH 與遲發出現癥狀的嬰幼兒、兒童期CDH 在許多方面有所不同。 遲發性CDH 病例，肺發育不良及PTH 程度輕，多數缺損相對較小；而新生兒CDH 由于體型小、術中操作相對困難，呼吸和血流動力學也常不穩定等因素，都可能影響術后復發率。

新生兒CDH 術后復發率高與病例的選擇也有一定關系。 為排除膈肌缺損大小和疾病嚴重程度的影響，Criss 等［5］排除了胎齡小于36 周、出生體重低于1 500 g 及接受ECMO 治療的病例，入選了51例輕－中度膈肌缺損的低風險新生兒CDH 進行統計分析，結果發現胸腔鏡組與開放組的術后復發率差異無統計學意義（P＝0.28）。 這說明對于低風險新生兒CDH 病例，選擇胸腔鏡手術還是開放手術對復發影響不大，提示行胸腔鏡CDH 修補術時需考慮病例選擇的影響。 胸腔鏡不是每個新生兒CDH 的常規治療方法，選擇適合的病例至關重要。 然而，目前對新生兒胸腔鏡手術的指征仍缺乏統一的標準。 Cha 等［24］認為應在膈肌缺損小、血流動力學穩定且沒有伴發畸形的新生兒CDH 中進行胸腔鏡手術，以獲得良好的療效。 何秋明等［25］建議新生兒胸腔鏡CDH 手術適應證為體重＞2 000 g、無肝疝入、無腸梗阻、無肺動脈高壓或嚴重心臟畸形、無需HFOV 或ECMO 的使用。 總之，新生兒胸腔鏡CDH修補術的病例選擇標準取決于每個機構的經驗，還沒有完全達成一致共識。

本研究中8 例復發病例，87.5%（7／8）的病例復發出現在術后1 年內。 8 例中，除1 例家長拒絕再次手術最終死亡外，接受治療的7 例復發患者遠期恢復良好。 該預后情況表明術后復發患者經過積極再次手術治療，仍可獲得較好療效。 關于復發病例再次手術方式，我們早期主要選擇經腹手術，近年來以經胸或經胸腔鏡手術為主，對于右側膈疝復發病例，考慮到肝臟原因，也選擇經胸或胸腔鏡再次手術。

本研究表明，胸腔鏡CDH 修補術對于選擇合適的新生兒病例是安全可行的。 術前有PTH 合并粗大PDA、缺損范圍≥5 cm ×4 cm 的大型膈肌缺損、胸腔鏡手術學習曲線早期手術時間更長的新生兒CDH 胸腔鏡手術后復發率更高；手術適應證的選擇對復發率也有一定影響。 CDH 復發患者經過再次修補手術后，仍有治愈機會。 CDH 最重要的治療結局是持久的修復，因此新生兒胸腔鏡CDH 術后的復發率是一個值得長期關注的重要問題。 合理應用胸腔鏡技術，有選擇地對新生兒CDH 病例實施胸腔鏡修補術，提高手術技巧，將有助于降低術后復發率，增加手術成功率，使更多的患者受益。

總之，未來對于新生兒CDH 的研究方向，一方面可通過多中心前瞻性臨床試驗，探索預測胸腔鏡CDH 術后復發的重要因素，從而制定出統一的新生兒CDH 胸腔鏡術前病例的選擇標準；另一方面，可嘗試改進手術技術，以突破易引起復發的技術方面的限制，提高手術成功率。 此外，對于膈肌缺損巨大者修補材料的選擇與新型材料的開發，也是今后研究的方向。