Kasai 手術與肝移植治療膽道閉鎖的利弊思考

詹江華 陳亞軍

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是嬰兒期嚴重肝膽疾病之一，如不及時治療，大多數患者在2 歲內死亡。自1959 年Morie Kasai 教授首次應用肝門－空腸吻合手術（Kasai 手術）治療BA 以來，該手術已成為BA 的一線治療方法。 但Kasai 手術并不能徹底治愈BA，約50%的患者將來仍需肝移植來挽救生命［1］。 肝移植是Kasai 手術失敗時的挽救性手術，而直接進行肝移植僅用于出現嚴重肝衰竭無法行Kasai 手術的BA 患者。

2017 年，Superina［2］研究顯示即使在最好的情況下，BA Kasai 手術后依然有超過30%的患者黃疸未能得到改善，其納入的5 項研究中，Kasai 手術后約50%的患者黃疸清除，但即使黃疸清除也不可避免肝移植，故作者提出BA 整體存活率提高的主要原因是肝移植技術的應用，如果能夠制定出高靈敏度和特異度的BA 患者肝移植預測指標，讓患者不行Kasai 手術而直接行肝移植手術，則可使1／3 以上的BA 患者免于Kasai 手術。 另有研究表明，接受Kasai 手術患者的1、5、10、15 年生存率分別為94%、88%、87%、85%，直接行肝移植患者的1、5、10、15 年生存率分別為95%、94%、93%、92%，與接受Kasai 手術治療的BA 患者相比，接受直接肝移植治療者有更高的長期生存率；故認為在兒童肝移植療效良好的情況下，當前治療BA 患者的目標不再是不惜一切代價避免肝移植［3］。 此外，制定BA 患者直接行肝移植治療的標準非常困難，因此BA 治療首選Kasai 手術還是直接行肝移植成為一個頗具爭議的話題。

一、Kasai 手術治療現狀

（一）Kasai 手術發展及適應證

Kasai 手術將肝門纖維條索的橫斷位置定位在肝門中央。 自上世紀八十年代以來，人們強調肝門處廣泛游離纖維條索的重要性，Toyosaka 等［4］提出，左側解剖范圍應延伸至門靜脈左支臍點位置的后內側緣，右側應延伸至門靜脈前段分支的后外側緣，術后黃疸清除率達93.7%；Ando 等［5］認為切斷靜脈韌帶可以使肝門廣泛暴露，纖維條索在適當的視野下橫斷，6 名BA 患者接受了該手術，所有患者在40 天內黃疸完全清除，膽汁引流良好；而Hashimoto 等［6］使用超聲吸引器對肝門進行了廣泛的剝離。 但肝門剝離過淺則暴露不充分，膽汁引流不暢；而剝離過深則使膽管破壞，瘢痕形成增加。 因此，目前還是以經典Kasai 手術方式效果最佳。關于Kasai 手術的選擇問題，2018 年發表的相關指南中提出Kasai 手術適應證為診斷明確且沒有嚴重肝纖維化或嚴重畸形的BA 患者［7］。

（二）Kasai 手術并發癥

Kasai 手術后并發癥包括膽管炎、門靜脈高壓癥、肝內膽管擴張或囊腫、肝肺綜合征、肝臟腫瘤等，發生率為60.5%［8］。 其中膽管炎是常見而難以處理的并發癥，發生率為40%～93%［9］；門靜脈高壓癥是影響BA 患者長期生存的主要原因，發生率為37%～70%［10］；肝內膽管擴張較少被提及，發生率為4.3%～25%［11］；肝內膽管囊腫是引起反復膽管炎的原因，發生率為18%～25%［12］。 總體來說，Kasai 手術并發癥發生率較高，故規范實施Kasai 手術，且手術后予以規范化輔助治療，確保多學科、細致的終生隨訪，才是提高BA 患者自體肝生存率的關鍵。

（三）Kasai 手術療效

Kasai 手術后患者大便顏色加重、黃疸緩解和膽紅素水平降低，提示Kasai 手術治療有效。 有研究顯示Kasai 手術有效率為50%～95%，5 年自體肝生存率為30%～70%［10］；日本和英國的研究表明40%～45%的BA 患者在Kasai 手術后能獲得足夠好的膽汁引流、黃疸消退和肝纖維化減弱，自體肝可存活至青少年時期，且在部分患者中，僅Kasai 手術就可以提供超過20 年的良好肝功能狀態。 迄今為止，文獻報道BA 患者Kasai 手術后最長自體肝生存時間可達60 年［13］；法國一項大規模研究中Kasai 手術后5、10、20、30 年自體肝生存率分別為41.2%、35.4%、26.2%、22.4%［14］；國內研究顯示Kasai 手術后5 年自體肝生存率為58%［15］；Wong 等研究發現BA 患者Kasai 手術后20 年自體肝生存率為51%［16］。 由此可見，Kasai 手術后自體肝生存率并不理想，僅個別患者可獲得較長期的良好自體肝生存。 總之，目前Kasai 手術很大程度上僅作為一種暫時性的治療手段。

（四）Kasai 手術后生存質量

有研究顯示，自體肝生存的BA 患者健康相關生活質量評估明顯低于健康同齡人，與肝移植治療的BA患者相比沒有差異［17］；學齡期BA 患者生活質量的下降主要表現為運動技能、認知與行為等神經發育方面受損，超過50%的患者運動技能得分較低，26%的患者需接受特殊教育，這些比例明顯高于普通人［18］；但另一項研究發現，長期自體肝生存者在身體健康、心理健康、社會關系和環境評分等方面均獲得了高分，表明其生活質量與健康人無差別［19］。 這提示BA 患者術后生存質量有受損風險，對于有運動障礙或行為問題的患者應給予更多的關注和支持。

（五）Kasai 手術對肝移植的影響

國內外多項研究對比了Kasai 手術后肝移植與直接肝移植的臨床療效，各研究結果并不一致，總體來說Kasai 手術可能會增加肝移植術后的并發癥發生率，但肝移植后總體生存率在兩組間并沒有差異［20］。 Kasai手術晚期失敗可以推遲肝移植時機，并對肝移植后的結果產生積極影響；然而，Kasai 手術早期失敗會增加肝移植受體死亡的可能性［21］。 因此，有學者提出應規范Kasai 手術，為后期可能需要行肝移植保存條件，同時提高自體肝生存時間，為肝移植術后順利恢復創造條件［22］。

（六）影響Kasai 手術預后的因素

影響Kasai 手術預后的因素有很多，術前因素有手術日齡、是否存在膽道閉鎖脾畸形綜合征（biliary atresia splenic malformation syndrome，BASM）、肝功能、營養狀況、早產兒、巨細胞病毒感染、治療中心的經驗、手術醫師的技術水平；手術時肝臟病理狀態和探查結果對Kasai 手術效果也有影響，包括肝臟纖維化程度、膽管板畸形、肝門部纖維斑塊、肝門部炎癥、肝組織炎癥細胞浸潤程度、膽管反應相關抗體、BA 類型、肝臟結節和腹水；術后影響因素包括管理和用藥、早期發生膽管炎、膽管炎反復發作、黃疸未消除等。 如何評估這些因素以判斷Kasai 手術和肝移植指征是值得認真思考的問題。

二、肝移植治療現狀

（一）肝移植發展及適應證

1963 年Starzl 教授完成了世界上第一例肝移植手術，標志著BA 肝移植治療時代的來臨。 近年來兒童肝移植在手術技術、麻醉管理、供肝獲取與保存、免疫抑制、抗生素和抗病毒藥物使用以及術后護理和并發癥處理等方面取得了長足進步，同時隨著親屬活體肝移植、DCD、劈離式、多米諾肝移植等技術發展，BA 患者肝移植術后生存率得到了明顯提高，故肝移植已經成為Kasai 手術失敗后BA 患者的主要治療手段。 Kasai手術后BA 患者肝移植適應證包括失代償期肝硬化、肝衰竭、門靜脈高壓導致的反復消化道出血、慢性肝病導致的生長遲緩、瘙癢癥、肝肺綜合征、反復發作膽管炎［7］；BA 患者若出現肝硬化失代償或嚴重肝纖維化則可直接行肝移植手術。

（二）BA 患者肝移植術的并發癥

BA 肝移植術后早期（術后3 個月內）主要并發癥包括肝動脈血栓形成、門靜脈血栓形成、敗血癥、菌血癥、排斥反應、病毒感染、急性腎損傷、液體失衡；其肝移植后遠期（3 個月以上）并發癥包括肝動脈血栓形成、門靜脈血栓形成、下腔靜脈或者肝靜脈梗阻、膽管狹窄、切口疝、免疫抑制劑副作用、高血壓、糖尿病、腫瘤形成［7］。 BA 肝移植術后并發癥表現方式具有多樣性，是影響預后的重要因素，應早預防、早發現、早治療。

（三）肝移植療效

BA 患者肝移植術后的長期生存結果較理想，尤其自2002 年兒童終末期肝病評分實施以來，患者和移植物存活率分別從90%和81%提高到97%和90%，術后并發癥如再次移植、排斥反應、感染、再次手術、肝動脈血栓形成、門靜脈血栓形成、移植后淋巴增生性疾病和出院前死亡／移植的發生也有所減少［23］。 Kasahara等［24］系統回顧顯示接受肝移植的BA 患者1、5、10、15、20 年生存率分別為91.6%、91.5%、87.1%、85.4%、84.2%，移植物的1、5、10、15、20 年生存率分別為90.5%、90.4%、84.6%、82.0%、79.9%，5 年受體存活率為82%～98%，肝移植后10 年長期移植物存活率為71%～90%。

（四）肝移植術后生存質量

兒童肝移植受者的生存質量低于健康對照組，但與患有慢性病的兒童或其他接受實體器官移植患者相當［25］；肝移植手術可以改善BA 患者的神經認知水平［26］；患者肝移植術前存在明顯營養不良，術后生長發育逐漸恢復，并可在術后3 年內完成追趕性生長，水平基本等同于正常兒童［27］。 這些研究表明肝移植對BA患者的生活質量及生長發育有著積極影響，掌握肝移植的指征使患者得到及時有效的治療顯得尤為重要。

（五）影響肝移植預后的因素

肝移植年齡是影響預后的重要因素，2 歲以后接受肝移植較2 歲以前接受肝移植效果更好［28］。 受體體重過低，血管直徑較細，則術后易出現肝動脈栓塞；而體重過重則需要的肝臟較大，容易導致供體切除肝臟過多或受體小肝綜合征；因此從供體和受體安全的角度來看，維持BA 患者體重8 ～20 kg 較適合行親體肝移植手術，且預后較好［29］。

三、Kasai 手術與肝移植的利弊分析

關于BA 患者先做Kasai 手術還是直接行肝移植術，近年來有學者提出疑問，尤其是近年來全國各地都在開展兒童肝移植手術，這個問題就顯得尤為突出。 一方面，Kasai 手術雖經歷70 年的發展，但沒有實質性改善BA 患者結局；目前還是以經典的Kasai 手術為基本術式，其長期生存狀況不理想，術后并發癥多，管理較復雜，花費較高，自體肝生存患者可能會受到長期并發癥的影響，導致頻繁入院，還可能影響患者在兒童和青春期的生長發育，導致營養不良和生長發育障礙；大多數BA 患者最終因肝硬化、肝功能衰竭需進行肝移植，而Kasai 手術后再行肝移植，患者將受到二次手術打擊，且Kasai 手術會造成腹腔黏連和瘢痕形成，增加肝移植的難度以及移植術后并發癥［2，30］。 另一方面，肝移植近年來飛速發展，術后長期存活率較高，生存質量較好，因此，不斷有學者提出是否可以直接行肝移植以免除Kasai 手術的痛苦？ 尤其是我國，隨著兒童活體肝移植“免費”活動的開展，直接肝移植可以節省較多的醫療費用。 這些疑問一直以來成為每次“膽道閉鎖與肝移植”學術會議爭論的焦點，也是左右疾病治療進程的關鍵。

從現實情況來看，Kasai 手術確實在一定程度上可以延長自體肝生存時間，改善肝移植受體術前的狀態，緩解供肝不足的緊張狀態，將肝移植手術推遲到一個更佳的年齡，待BA 患者體重、肝血管直徑、上腹腔容積等基本條件更優后再行肝移植，無疑是較好的緩沖，甚至Kasai 手術可以將肝移植延遲到成年，部分患者無需肝移植即可長期存活，這是Kasai 手術積極的方面。 多項研究表明是否行Kasai 手術對肝移植后生存率、手術并發癥的發生無影響，Kasai 手術不會增加肝移植的平均手術時間、平均出血量，可能原因是Kasai 手術后腹腔粘連多為膜性粘連，分離難度不是很大；Kasai 手術中建立的Roux-en-Y 吻合可用于肝移植，有助于節省時間；接受Kasai 手術的患者體重大，減少了血管吻合的困難［31－33］。 另有研究表明在Kasai 手術后1 年接受肝移植的患者總體并發癥發生率明顯低于未接受Kasai 手術的患者［34］。 而直接行肝移植將使患者失去自體肝生存的機會，年齡小必然增加手術難度，術后患者出現腹腔出血、腸穿孔、血管及感染方面并發癥的概率增加，免疫抑制劑的長期使用也增加患者發生感染、腫瘤的概率。 有學者［35］認為成人供肝左外葉超過了6 個月以內嬰兒受體的上腹部最大容納量，強行肝移植會導致腹腔關閉不全、腹壓過高。 目前直接肝移植的標準尚未制定，Kasai 手術的預后也無法準確預測，直接肝移植發生率僅占0.1%～11%［2］。 張金哲［36］提出肝移植目前不宜作為應急手術（長期考驗不足），如果Kasai 手術能使患者長期正常生活，寧可推遲嬰兒肝移植手術，甚至到成人后發現肝硬化趨勢時再行肝移植。

四、小結

近年兒童活體肝移植“免費”活動在各地陸續開展，吸引很多家長選擇肝移植來作為BA 的首選治療方案，這份“免費的午餐”實際獲益的真的是BA 患者嗎？ 目前來看，這項活動確實打亂了BA 序貫性治療方案，不得不讓我們停下腳步，認真思考這個問題。 2014 年，有專家提出在我國建立早期篩查體系，完善BA 的診斷，盡早完成Kasai 手術，只有晚期發生肝功能衰竭時才考慮肝移植手術，這也是國際上發達國家采用的治療方案［37］。 近年臨床上大多數小兒外科醫生在貫徹這一理念，與兒童肝移植醫生合作開展BA 的宣傳以及診治指南的制訂，宣傳BA 不是“絕癥”，可以通過合理治療而達到痊愈；這一系列措施也使得BA 肝移植前實施Kasai 手術的比例從38%提高到近80%，盡管距離發達國家90%以上的Kasai 手術比例還有距離，但也是近5 年來BA 診治上一大進步［38］。

從疾病診治長遠發展來看，盡管肝移植技術有了非常大的進步，但也存在諸多尚未解決的問題，Kasai 手術作為序貫治療的第一步，是延長自體肝生存時間，挽救部分BA 患者生命的可靠手段，同時使得免疫抑制劑使用時間延后，減少對患者免疫系統的干擾。 如何使BA 患者獲得更好的自體肝生存時間，筆者仍然推崇精準Kasai 手術與規范化術后管理模式；日前發表在《細胞》雜志的1 篇文章提出，通過清除BA 患者Kasai手術后肝臟B 細胞，肝臟免疫紊亂得以恢復，可以減輕和延緩肝硬化，從而延長自體肝生存時間，給BA 的治療帶來新的曙光［39］。

總之，盡管BA 患者肝移植術后生存狀況及生活質量較好，但遠期生存中仍然存在排斥反應、代謝性疾病、移植物纖維化以及腫瘤發生的可能性；目前來看，這項技術也不盡完美。 因此，需要移植醫生與小兒外科醫生加強合作，共同探討合理的BA 治療方案，以及從患者利益出發選擇最佳的治療方案。 臨床應認真把握Kasai 手術的指征，大力推崇規范化Kasai 手術治療，為未來不可避免肝移植手術保存條件，才可以使更多的BA 患者真正獲益。